Difix è un medicinale a base di calcitriolo, la forma biologicamente più attiva della vitamina D prodotta a livello renale a partire dal 25-idrossicolecalciferolo, impiegato nel trattamento di patologie ossee e metaboliche associate a carenza di vitamina D. Il presente articolo è una rielaborazione editoriale del foglietto illustrativo ufficiale AIFA, aggiornato al 21/10/2020, per tutte le formulazioni disponibili in Italia.

Difix contiene come principio attivo il calcitriolo, la forma biologicamente più attiva della vitamina D3 prodotta fisiologicamente a livello renale a partire dal 25-idrossicolecalciferolo. A differenza di altri derivati della vitamina D, il calcitriolo non richiede un’ulteriore attivazione renale per esercitare i propri effetti biologici, rendendolo particolarmente utile nei pazienti con insufficienza renale cronica, nei quali la produzione endogena di questa molecola si riduce progressivamente fino a cessare del tutto.

 

Il calcitriolo agisce favorendo l’assorbimento intestinale del calcio e del fosfato, regolando la mineralizzazione ossea e modulando i livelli di paratormone nel sangue. Difix è indicato nel trattamento delle seguenti condizioni:

• Osteodistrofia renale in pazienti con insufficienza renale cronica, in particolare in quelli sottoposti a emodialisi;
• Ipoparatiroidismo di tipo sia idiopatico che chirurgico;
• Pseudoipoparatiroidismo;
• Rachitismo ipofosfatemico vitamina D-resistente;
• Rachitismo familiare vitamina D pseudo-dipendente;
• Osteoporosi post-menopausale, previa accurata diagnosi differenziale per escludere condizioni come il mieloma multiplo o le osteolisi tumorali, per le quali Difix non è indicato.

Nelle pazienti con osteoporosi post-menopausale, Difix contribuisce a incrementare l’assorbimento intestinale di calcio e a riportare a valori positivi il bilancio del calcio, riducendo il rischio di frattura del femore e delle altre fratture osteoporotiche.

È disponibile in Italia in due formulazioni, entrambe sotto forma di capsule molli, prodotte da PROMEDICA S.r.l. di Parma. Il medicinale è soggetto a prescrizione medica ripetibile (RR) e non è acquistabile senza ricetta:

• Difix 0,25 microgrammi capsule molli – astuccio da 30 capsule (N° AIC 027231012);
• Difix 0,50 microgrammi capsule molli – astuccio da 30 capsule (N° AIC 027231036).

Le capsule sono contenute in blister in accoppiato PA/Al/PVC-Al all’interno di astucci in cartoncino stampato. Le due formulazioni differiscono esclusivamente nel dosaggio di calcitriolo, permettendo al medico di adeguare con precisione la terapia alle esigenze cliniche del singolo paziente e di effettuare graduali aggiustamenti posologici.

La dose giornaliera ottimale deve essere stabilita accuratamente per ogni singolo paziente sulla base dei valori della calcemia, con controlli frequenti durante la fase iniziale del trattamento. Di seguito le posologie raccomandate nelle principali indicazioni terapeutiche.

L’efficacia del trattamento è condizionata dalla contemporanea assunzione di calcio: negli adulti l’apporto supplementare di calcio deve essere di 600–1.000 mg al giorno. La dose iniziale raccomandata di Difix è di 0,25 mcg al giorno; nei pazienti con calcemia normale o solo lievemente ridotta, è sufficiente una dose iniziale di 0,25 mcg ogni 2 giorni.

Se dopo 2–4 settimane non si osservano miglioramenti clinici o biochimici, la dose può essere aumentata di 0,25 mcg al giorno a intervalli di 2–4 settimane, con controllo della calcemia almeno due volte a settimana. In caso di ipercalcemia, Difix e il calcio supplementare vanno sospesi immediatamente e ripresi solo dopo la normalizzazione dei valori, con una posologia inferiore di 0,25 mcg rispetto alla precedente. La dose giornaliera ottimale è nella maggior parte dei pazienti compresa tra 0,5 mcg e 1 mcg.

La dose raccomandata è di 0,25 mcg al giorno, da assumere preferibilmente al mattino. In assenza di miglioramenti clinici e biochimici dopo 2–4 settimane, la dose può essere incrementata gradualmente, con monitoraggio della calcemia almeno 2 volte a settimana. Nei pazienti con ipoparatiroidismo che presentano sindrome da malassorbimento, possono essere necessarie dosi più elevate di Difix. I pazienti con rachitismo da resistenza a vitamina D devono continuare anche la terapia orale di fosfato, tenendo in considerazione una possibile stimolazione dell’assorbimento intestinale del fosfato.

Nelle donne in menopausa, si consiglia di iniziare con la somministrazione di 0,5 mcg due volte al giorno e, se i livelli di calcemia non presentano variazioni significative, continuare con questo dosaggio. A differenza dell’osteodistrofia renale, è assolutamente da evitare l’apporto supplementare di calcio. Durante il primo mese di terapia, la calcemia va controllata almeno una volta a settimana. In caso di ipercalcemia superiore a 11,5 mg/100 ml, la somministrazione di Difix va sospesa sino al ripristino della normocalcemia. Il medico può valutare l’associazione con la calcitonina, in particolare in caso di osteoporosi ad alto turnover.

La sicurezza e l’efficacia del calcitriolo in capsule nei bambini non sono state studiate in misura sufficiente per formulare raccomandazioni posologiche precise. L’uso di Difix nella popolazione pediatrica è da riservare, a giudizio del medico, ai soli casi di assoluta necessità. Per i bambini di età inferiore ai 3 anni la sicurezza non è ancora stata stabilita. Una volta definita la posologia ottimale, è sufficiente un controllo mensile della calcemia.

È controindicato nelle seguenti situazioni:

• ipersensibilità nota al calcitriolo, a farmaci della stessa classe o a uno qualsiasi degli eccipienti della formulazione;
• tutti i disturbi associati a ipercalcemia;
• evidenza di tossicità da vitamina D (ipervitaminosi D accertata);
• rari problemi ereditari di intolleranza al fruttosio (le capsule di Difix contengono sorbitolo e non devono essere assunte da questi pazienti).

Esiste una stretta relazione tra il trattamento con Difix e lo sviluppo di ipercalcemia. L’ipercalcemia può essere scatenata da un brusco aumento dell’assunzione di calcio dovuto a cambiamenti nella dieta (ad esempio un maggiore consumo di latticini) o dall’assunzione incontrollata di preparazioni a base di calcio. Il medico deve istruire il paziente a riconoscere i sintomi dell’ipercalcemia, che comprendono dolore muscolare e osseo, debolezza muscolare, confusione mentale, disidratazione, perdita dell’appetito, affaticamento, nausea, vomito, costipazione, poliuria e sonnolenza.

Nei pazienti con insufficienza renale, il calcitriolo eleva i livelli sierici di fosforo inorganico, con rischio di calcificazione ectopica dei tessuti molli. In questi pazienti, i livelli plasmatici di fosfato devono essere mantenuti a valori normali (2–5 mg/100 ml) mediante somministrazione di agenti leganti il fosfato e una dieta a basso contenuto di fosfato. Il prodotto Ca × P non deve superare 70 mg²/dl².

Poiché Difix è il metabolita disponibile più efficace della vitamina D, non si deve prescrivere nessun’altra preparazione a base di vitamina D durante il trattamento, per evitare il rischio di ipervitaminosi D. I pazienti con funzione renale normale devono evitare la disidratazione e mantenere un’adeguata assunzione di liquidi. Sono particolarmente esposti al rischio di ipercalcemia i pazienti immobilizzati, come quelli sottoposti a intervento chirurgico. Nelle pazienti affette da osteoporosi post-menopausale è indispensabile un controllo accurato della funzionalità renale e della calcemia prima di iniziare la terapia e a intervalli regolari nel corso del trattamento con Difix.

Può interagire con diversi medicinali. Prima di iniziare la terapia è necessario informare il medico di tutti i farmaci, integratori e preparati a base di erbe assunti. Le principali interazioni da conoscere sono le seguenti:

• Altre preparazioni a base di vitamina D: non vanno mai associate a Difix; la combinazione può portare a ipervitaminosi D e ad aumento cumulativo del rischio di ipercalcemia;
• Diuretici tiazidici: il trattamento concomitante aumenta il rischio di ipercalcemia;
• Digitale: l’ipercalcemia nei pazienti in trattamento con digitale può provocare aritmie cardiache; il dosaggio deve essere determinato con particolare cautela in questi pazienti;
• Corticosteroidi: esiste un antagonismo funzionale tra gli analoghi della vitamina D, che promuovono l’assorbimento del calcio, e i corticosteroidi, che al contrario lo inibiscono;
• Antiacidi contenenti magnesio: possono causare ipermagnesemia nei pazienti in dialisi renale cronica e non devono essere assunti durante la terapia con Difix;
• Sequestranti degli acidi biliari (colestiramina, sevelamer): possono ridurre l’assorbimento intestinale delle vitamine liposolubili, alterando di conseguenza l’assorbimento del calcitriolo;
• Induttori enzimatici (fenitoina, fenobarbital): aumentano il metabolismo del calcitriolo, riducendone i livelli sierici; in caso di somministrazione concomitante, possono essere necessarie dosi più elevate di Difix.

Come tutti i medicinali può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. La reazione avversa più comune è l’ipercalcemia, che si inverte rapidamente con la sospensione del trattamento, grazie alla breve emivita biologica del calcitriolo (circa 3–4 ore). Di seguito gli effetti indesiderati classificati per frequenza.

Ipercalcemia (aumento del calcio nel sangue): è la reazione avversa più frequente ed è direttamente correlata al meccanismo d’azione del calcitriolo.

Tra gli effetti di frequenza comune rientrano cefalea (mal di testa), nausea, dolore addominale, vomito, dolore addominale superiore, costipazione, eruzione cutanea e infezioni delle vie urinarie. Può comparire anche poliuria (aumento della produzione di urina).

Con frequenza non comune possono comparire riduzione dell’appetito e aumento della creatinina ematica. Con frequenza non nota possono verificarsi reazioni di ipersensibilità come orticaria, eritema e prurito, nonché apatia, debolezza muscolare, disturbi sensoriali, polidipsia, disidratazione, piressia, sete intensa, ritardo della crescita nei bambini e calcinosi (in caso di concomitante iperfosfatemia superiore a 6 mg/100 ml).

 

In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi effetti indesiderati, contattare immediatamente il medico. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati anche tramite il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Gravidanza: Difix deve essere utilizzato in gravidanza soltanto se i benefici per la madre superano il rischio potenziale per il feto. Studi su animali hanno evidenziato la comparsa di stenosi supravalvolare aortica nei feti con dosi quasi letali di vitamina D somministrate alle madri gravide. Non esistono evidenze che il calcitriolo sia teratogeno negli esseri umani a dosi normali, tuttavia è necessario consultare il medico prima di utilizzare Difix in gravidanza.

Allattamento: È ipotizzabile che il calcitriolo esogeno passi nel latte materno. Le madri possono allattare durante il trattamento con Difix a condizione che i livelli di calcio sierico della madre e del neonato vengano monitorati regolarmente dal medico, al fine di prevenire ipercalcemia nel lattante.

Conservare Difix a una temperatura inferiore a 30°C, al riparo dalla luce e dall’umidità. Tenere il medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non utilizzare Difix dopo la data di scadenza riportata sull’astuccio. Il periodo di validità del prodotto è di 3 anni. Non gettare i medicinali nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici: consultare il farmacista per lo smaltimento corretto dei farmaci non più utilizzati, in conformità con la normativa vigente.

 

Il calcitriolo, principio attivo, è la forma biologicamente più attiva della vitamina D, prodotta normalmente dal rene a partire da precursori meno attivi. A differenza della vitamina D3 comune (colecalciferolo), che richiede due passaggi metabolici — uno nel fegato e uno nel rene — per diventare biologicamente attiva, il calcitriolo è già nella sua forma finale e agisce direttamente sui tessuti bersaglio senza bisogno di ulteriori trasformazioni. Questa caratteristica lo rende particolarmente indicato nei pazienti con grave insufficienza renale, nei quali il rene non è più in grado di attivare la vitamina D endogena.

Il principale rischio del trattamento con è l’ipercalcemia, ovvero un eccesso di calcio nel sangue, che rappresenta anche l’effetto indesiderato più comune. Questo rischio è strettamente legato al meccanismo d’azione del calcitriolo, che stimola l’assorbimento intestinale del calcio. Per questo motivo, durante la terapia è fondamentale monitorare regolarmente i livelli di calcemia ed evitare l’assunzione non controllata di integratori di calcio o di altre preparazioni a base di vitamina D. In caso di ipercalcemia, il medico sospenderà il trattamento e la calcemia si normalizzerà in pochi giorni grazie alla breve emivita del calcitriolo.

Sì, è un medicinale soggetto a prescrizione medica ripetibile (RR) e non è acquistabile senza ricetta. Il trattamento deve essere sempre supervisionato dal medico, che valuterà il dosaggio appropriato in base ai valori della calcemia e alle condizioni cliniche del paziente. Non modificare mai autonomamente la posologia senza consultare il proprio medico o il farmacista.

Può essere utilizzato in gravidanza solo se i benefici per la madre superano il rischio potenziale per il feto; la decisione spetta al medico dopo un’attenta valutazione clinica. Non è stato dimostrato un effetto teratogeno del calcitriolo nell’uomo a dosi normali. Durante l’allattamento, è possibile assumere Difix a condizione che i livelli di calcio sierico della madre e del neonato vengano monitorati con regolarità, per evitare ipercalcemia nel lattante.

No, il calcitriolo è il metabolita più efficace della vitamina D, non si deve assumere nessun’altra preparazione a base di vitamina D durante il trattamento con Difix. La combinazione potrebbe portare a ipervitaminosi D e ad ipercalcemia con conseguenze potenzialmente gravi. Se si sta passando da una terapia con ergocalciferolo (vitamina D2) a calcitriolo, potrebbero essere necessari molti mesi prima che i livelli di ergocalciferolo nel sangue tornino ai valori di riferimento. Informare sempre il medico di tutti i medicinali e integratori assunti.