Metforal e Metforalmille sono medicinali antidiabetici orali a base di metformina cloridrato, principio attivo appartenente alla classe delle biguanidi. Entrambi sono prodotti da Laboratori Guidotti S.p.A. e sono utilizzati nel trattamento del diabete mellito di tipo 2, soprattutto nei pazienti in sovrappeso, quando la dieta e l’esercizio fisico da soli non sono sufficienti a controllare la glicemia. Metforal è disponibile in due dosaggi (500 mg e 850 mg), mentre Metforalmille è la formulazione da 1000 mg in compresse divisibili. Le informazioni riportate in questo articolo sono una rielaborazione del foglietto illustrativo ufficiale, per il testo aggiornato si consiglia di consultare il sito dell’AIFA.

Metforal e Metforalmille contengono come principio attivo la metformina cloridrato, un farmaco antidiabetico orale appartenente alla classe delle biguanidi. L’insulina è un ormone prodotto dal pancreas che consente all’organismo di estrarre il glucosio dal sangue per produrre energia o immagazzinarla per un utilizzo futuro. Nei pazienti diabetici il pancreas non produce abbastanza insulina oppure l’organismo non riesce a utilizzarla correttamente, con conseguente aumento dei livelli di glucosio nel sangue.

La metformina aiuta a riportare la glicemia a livelli più normali e, nei pazienti adulti in sovrappeso, l’assunzione prolungata contribuisce anche a ridurre il rischio di complicanze associate al diabete. Metforal e Metforalmille sono infatti associati a stabilizzazione o modesta perdita di peso corporeo.

Metforal e Metforalmille sono indicati nel trattamento del diabete mellito di tipo 2 (o “diabete non insulino-dipendente”), in particolare nei pazienti in sovrappeso, quando la dieta e l’esercizio fisico da soli non bastano a un controllo adeguato della glicemia:

• negli adulti possono essere utilizzati in monoterapia o in combinazione con altri farmaci antidiabetici orali o con l’insulina;
• nei bambini di età superiore ai 10 anni e negli adolescenti possono essere utilizzati in monoterapia o in associazione all’insulina.

È stata dimostrata una riduzione delle complicanze del diabete nei pazienti adulti in sovrappeso affetti da diabete di tipo 2 trattati con metformina come terapia di prima linea dopo il fallimento del regime alimentare.

I medicinali sono commercializzati da Laboratori Guidotti S.p.A. in tre dosaggi distinti. Metforal è disponibile nelle versioni da 500 mg e 850 mg, mentre Metforalmille rappresenta la formulazione da 1000 mg con compresse divisibili.

Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di metformina cloridrato, equivalenti a 390 mg di metformina base. La compressa è rotonda, biconvessa e di colore bianco. È commercializzata in blister da 50 compresse all’interno di astuccio di cartone.

Gli altri componenti sono: silice colloidale anidra, povidone, macrogol 4000, magnesio stearato, Opadry II 85F29116 clear (polivinil alcool, macrogol 3350, talco).

Ogni compressa rivestita con film contiene 850 mg di metformina cloridrato, equivalenti a 662,9 mg di metformina base. La compressa è oblunga, di colore bianco, con linea di pre-rottura su entrambi i lati. È importante sapere che la linea di incisione serve soltanto ad agevolare la rottura per facilitare l’ingestione e non per dividere la compressa in dosi uguali. La confezione contiene 30 compresse rivestite con film in astuccio di cartone.

Gli altri componenti sono gli stessi della formulazione da 500 mg: silice colloidale anidra, povidone, macrogol 4000, magnesio stearato, Opadry II 85F29116 clear (polivinil alcool, macrogol 3350, talco).

Ogni compressa rivestita contiene 1000 mg di metformina cloridrato, equivalenti a 780 mg di metformina base. La compressa si presenta bianca, oblunga, biconvessa, con una linea di frattura su un lato e una linea d’incisione sull’altro lato. A differenza di Metforal 850 mg, la compressa di Metforalmille può essere effettivamente divisa in due dosi uguali da 500 mg ciascuna. È disponibile in confezioni da 10, 30, 60 e 120 compresse rivestite, anche se non tutte le confezioni potrebbero essere commercializzate.

Gli altri componenti sono: ipromellosa, povidone K 25, magnesio stearato vegetale (Ph. Eur.), macrogol 6000, titanio diossido (E 171).

Non deve prendere Metforal o Metforalmille nelle seguenti condizioni:

• se è allergia al principio attivo (metformina cloridrato) o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati nel paragrafo dedicato alle formulazioni;
• se è affetto da diabete chetoacidosico, una complicanza in cui i corpi chetonici nel sangue provocano un’importante riduzione del pH fino a valori molto acidi;
• se è in stato di pre-coma diabetico;
• se ha una funzione renale gravemente ridotta;
• se ha problemi che interessano il fegato o in caso di insufficienza epatica;
• se ha un diabete non controllato associato ad esempio a iperglicemia grave, nausea, vomito, diarrea, rapida perdita di peso, acidosi lattica o chetoacidosi;
• in caso di condizioni acute che potrebbero aggravare la funzionalità renale come disidratazione, infezione grave o shock;
• in caso di somministrazione in vena o arteria di mezzi di contrasto iodati;
• in caso di malattie acute o croniche che possono provocare ipossia dei tessuti come insufficienza cardiaca o respiratoria, recente infarto del miocardio o shock;
• in caso di intossicazione acuta da alcool o alcolismo;
• durante l’allattamento al seno (per Metforal è espressamente controindicato, mentre per Metforalmille l’uso non è raccomandato).

La chetoacidosi è una condizione in cui sostanze chiamate “corpi chetonici” si accumulano nel sangue e possono portare al pre-coma diabetico. I sintomi comprendono dolore allo stomaco, respirazione accelerata e profonda, sonnolenza e alito dall’odore insolitamente fruttato.

Prima di iniziare il trattamento con Metforal o Metforalmille è fondamentale rivolgersi al medico o al farmacista. Durante la terapia è necessario seguire un regime alimentare nel quale i carboidrati durante il giorno siano distribuiti in modo regolare. Se si è in sovrappeso è importante proseguire un regime alimentare ipocalorico ed eseguire regolarmente i test di laboratorio normalmente previsti nei casi di diabete.

Sebbene la metformina da sola non provochi ipoglicemia, occorre particolare cautela se viene utilizzata in combinazione con l’insulina o con altri antidiabetici orali come sulfaniluree o meglitinidi. In questi casi possono manifestarsi sintomi come debolezza, capogiri, aumento della sudorazione, accelerazione del battito cardiaco, disturbi della vista o difficoltà di concentrazione: di solito è sufficiente mangiare o bere qualcosa contenente zucchero.

Metforal può causare un effetto indesiderato molto raro ma molto grave chiamato acidosi lattica, in particolare se i reni non funzionano correttamente. Il rischio è maggiore in presenza di diabete non controllato, infezioni gravi come bronchite o infezioni renali, digiuno prolungato, consumo di alcol, disidratazione, problemi al fegato e qualsiasi altra condizione caratterizzata da ridotto apporto di ossigeno ai tessuti.

È necessario interrompere l’assunzione di Metforal per un breve periodo in presenza di condizioni che possono causare disidratazione, come vomito grave, diarrea, febbre, esposizione al calore o ridotta assunzione di liquidi.

I sintomi dell’acidosi lattica comprendono:

• vomito;
• mal di stomaco o dolore addominale;
• crampi muscolari;
• sensazione generalizzata di malessere associata a stanchezza fisica grave;
• respirazione difficoltosa;
• ridotta temperatura corporea e battito cardiaco più lento.

L’acidosi lattica rappresenta un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Se si manifesta uno dei sintomi sopra elencati è necessario interrompere immediatamente l’assunzione del medicinale e rivolgersi al medico o al pronto soccorso più vicino.

Prima di iniziare il trattamento è necessario determinare la clearance della creatinina, un parametro utilizzato per valutare la funzionalità renale, poiché la metformina viene eliminata dai reni. Durante la terapia il medico controllerà il funzionamento dei reni almeno una volta all’anno, oppure con maggiore frequenza (due-quattro volte l’anno) se il paziente è anziano o se la funzione renale peggiora.

La diminuzione della funzione renale negli anziani è frequente e spesso asintomatica. Particolare attenzione va prestata in situazioni che possono compromettere la funzione renale, ad esempio quando si inizia una terapia con farmaci antipertensivi, con diuretici o con antinfiammatori non steroidei (FANS).

È necessario interrompere la somministrazione di Metforal prima o al momento dell’esame, poiché l’iniezione intravascolare di mezzi di contrasto iodati nelle indagini radiologiche può portare a insufficienza renale. Questo comporta un accumulo di metformina che aumenta il rischio di acidosi lattica. La terapia può essere ripresa 48 ore dopo l’esame e solo dopo che il medico abbia verificato il normale funzionamento dei reni.

Se il paziente deve sottoporsi a un intervento di chirurgia maggiore in anestesia generale o locale (spinale o peridurale), è necessario interrompere l’assunzione di Metforal 48 ore prima dell’intervento. La terapia può essere ripresa non prima di 48 ore dall’intervento o dalla ripresa dell’alimentazione orale, e solo dopo aver dimostrato una normale funzione renale. Il medico deciderà quando interrompere e riprendere il trattamento.

Prima di iniziare il trattamento con Metforal nei bambini è necessario accertare la presenza di diabete mellito di tipo 2. Mancano studi a lungo termine in questa fascia di età: nonostante non siano stati riscontrati effetti della metformina sulla crescita e sulla pubertà, si raccomanda di osservare attentamente i possibili effetti del farmaco su questi parametri, in particolare nei bambini in fase prepuberale. Per i bambini di età compresa tra 10 e 12 anni si raccomanda particolare cautela.

È fondamentale informare il medico o il farmacista di tutti i medicinali assunti, recentemente assunti o che potrebbero essere assunti. Potrebbe essere necessario effettuare più frequentemente le analisi della glicemia e della funzionalità renale, oppure il medico potrebbe decidere di aggiustare il dosaggio di Metforal.

• Alcol e medicinali contenenti alcol: nelle intossicazioni acute da alcool, soprattutto in caso di digiuno, malnutrizione o insufficienza epatica, aumenta il rischio di acidosi lattica.
• Agenti di contrasto iodati: tale associazione può provocare insufficienza renale, con conseguente accumulo di metformina e rischio di acidosi lattica. Metforal va interrotto prima o al momento dell’esame e ripreso non prima di 48 ore, solo dopo verifica della normale funzione renale.

• Simpaticomimetici (efedrina, amfetamine, cocaina): farmaci che imitano gli effetti del sistema nervoso simpatico, con azione vasocostrittrice o ipertensiva.
• Glucocorticoidi (somministrati per via sistemica o locale): utilizzati come antinfiammatori e in alcuni casi di reazioni allergiche; hanno azione iperglicemizzante, quindi è necessario controllare frequentemente la glicemia soprattutto a inizio terapia.
• Diuretici, in particolare i diuretici dell’ansa: possono aumentare il rischio di acidosi lattica per la loro capacità di ridurre la funzione renale.
• FANS e inibitori della COX-2 (come ibuprofene e celecoxib): utilizzati per il trattamento del dolore e dell’infiammazione.
• ACE-inibitori e antagonisti del recettore dell’angiotensina II: alcuni farmaci per il trattamento dell’ipertensione arteriosa.
• Beta-2 agonisti come salbutamolo o terbutalina: utilizzati nel trattamento dell’asma.
• Corticosteroidi: utilizzati per curare varie condizioni quali infiammazione cutanea grave o asma.
• Insulina e altri antidiabetici orali (sulfaniluree, meglitinidi): per la possibile insorgenza di ipoglicemia.
• Medicinali che possono modificare la quantità di metformina nel sangue, specialmente in caso di funzionalità renale ridotta: verapamil, rifampicina, cimetidina, dolutegravir, ranolazina, trimetoprim, vandetanib, isavuconazolo, crizotinib, olaparib.

Ogni trattamento, e in particolare il passaggio da o verso altri ipoglicemizzanti, deve essere prescritto dal medico. Il consumo eccessivo di alcol durante la terapia va evitato perché può aumentare il rischio di acidosi lattica.

In caso di gravidanza in corso, sospetta o pianificata, o di allattamento al seno, è necessario chiedere consiglio al medico prima di prendere Metforal o Metforalmille. Il diabete non controllato durante la gravidanza, sia gestazionale sia permanente, è associato ad un aumento del rischio di anomalie congenite e di mortalità perinatale.

Se si soffre di diabete e si programma o si è in stato di gravidanza, è necessaria una visita specialistica per valutare l’opportunità di intraprendere o proseguire un trattamento a base di metformina. Potrebbe essere necessario passare all’insulina per mantenere i livelli di glicemia più vicini possibile al normale e ridurre il rischio di malformazioni del feto correlate a livelli di glicemia elevati. In gravidanza, infatti, il trattamento di riferimento per il diabete è l’insulina.

La metformina viene eliminata nel latte materno. Sebbene non sia stato mostrato alcun effetto della metformina in neonati e lattanti allattati da donne trattate, l’assunzione di Metforal è controindicata durante l’allattamento al seno, mentre Metforalmille è “non raccomandato” in allattamento. In questi casi il medico valuterà se interrompere l’allattamento, tenendo conto dei vantaggi per il bambino e del possibile rischio di effetti indesiderati.

La metformina cloridrato da sola non provoca ipoglicemia e pertanto non altera o altera in modo trascurabile la capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. È importante essere informati del rischio di ipoglicemia quando Metforal viene usato in combinazione con altri farmaci antidiabetici, come sulfaniluree, insulina o meglitinidi: in questi casi la capacità di guidare o usare macchinari può essere alterata.

I sintomi dell’ipoglicemia comprendono debolezza, capogiri, aumento della sudorazione, accelerazione del battito cardiaco, disturbi della vista o difficoltà di concentrazione. Se si avvertono questi sintomi è sconsigliato guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Metforal e Metforalmille vanno assunti seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. In caso di dubbi è necessario consultare il medico. Il medicinale non può sostituire i benefici di uno stile di vita sano: è fondamentale continuare a seguire i consigli alimentari del medico e a svolgere attività fisica regolare.

Per la monoterapia e la combinazione con altri farmaci antidiabetici orali, la dose iniziale raccomandata di Metforal è di una compressa da assumere 2 o 3 volte al giorno, durante o subito dopo i pasti. Dopo 10-15 giorni la dose va adattata sulla base del livello di glucosio nel sangue. Un aumento graduale del dosaggio può migliorare la tollerabilità gastrointestinale. La dose massima raccomandata è di 3.000 mg al giorno, suddivisi in 3 dosi separate.

Per Metforalmille la dose iniziale abituale negli adulti è di ½ compressa (equivalente a 500 mg di metformina cloridrato) 2-3 volte al giorno, con dose massima giornaliera di 1 compressa da 1000 mg 3 volte al giorno.

In caso di passaggio da un altro farmaco antidiabetico orale alla metformina cloridrato, è necessario interrompere il farmaco precedente e iniziare con la metformina alla dose sopra indicata. Per la combinazione con l’insulina, la metformina cloridrato viene somministrata alla dose iniziale abituale di 2-3 volte al giorno, mentre la dose di insulina viene adeguata sulla base della glicemia.

A causa della possibile ridotta funzionalità renale nei pazienti anziani, il dosaggio di metformina cloridrato deve essere adeguato sulla base della funzione renale. È pertanto necessaria una valutazione periodica della funzione renale, che il medico controllerà più frequentemente rispetto ai pazienti adulti più giovani.

Nei bambini di età superiore ai 10 anni e negli adolescenti, in monoterapia o in associazione all’insulina, la dose iniziale raccomandata di Metforal è di 1 compressa da assumere una volta al giorno, durante o subito dopo i pasti. Dopo 10-15 giorni la dose deve essere adattata in funzione della glicemia. La dose massima raccomandata è di 2.000 mg al giorno, suddivisi in 2 o 3 dosi separate.

Per Metforalmille la dose iniziale abituale è di ½ compressa (equivalente a 500 mg) una volta al giorno, con dose massima giornaliera di 1 compressa da 1000 mg due volte al giorno. Il trattamento dei bambini tra i 10 e i 12 anni è raccomandato soltanto su consiglio specifico del proprio medico, poiché l’esperienza in questa fascia d’età è limitata.

A differenza di Metforal 850 mg (dove la linea serve solo per facilitare l’ingestione), la compressa di Metforalmille è progettata per essere divisa in parti uguali da 500 mg ciascuna. Grazie alla sua forma, la compressa è facilmente e accuratamente divisibile: si può procedere servendosi di entrambe le mani oppure collocando la compressa con la linea d’incisione rivolta verso il basso su una superficie piana e rigida, premendo con il pollice.

Le compresse vanno prese durante o dopo un pasto, per evitare effetti indesiderati sulla digestione. Non è consentito spezzarle o masticarle (fatta eccezione per la divisione in parti uguali di Metforalmille): ogni compressa deve essere ingerita con un bicchiere d’acqua.

• In caso di una dose al giorno, si consiglia l’assunzione al mattino con la colazione.
• In caso di due dosi al giorno, si consiglia l’assunzione al mattino (colazione) e alla sera (cena).
• In caso di tre dosi al giorno, si consiglia l’assunzione al mattino (colazione), a mezzogiorno (pranzo) e alla sera (cena).

Non sono state osservate forme di ipoglicemia con dosaggi di metformina cloridrato fino a 85.000 mg, benché in tali circostanze sia insorta acidosi lattica. Forti sovradosaggi o rischi concomitanti possono portare a questa grave complicanza, che rappresenta un’emergenza medica e deve essere trattata in ospedale. Il metodo più efficace per eliminare lattato e metformina è l’emodialisi, tecnica strumentale per filtrare il sangue e sostituire la funzione di un rene malfunzionante.

In caso di dimenticanza di una dose, non è necessario prendere una dose doppia per compensare. È sufficiente assumere la dose successiva all’orario abituale.

Come tutti i medicinali, Metforal e Metforalmille possono causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. L’effetto indesiderato più grave, sebbene molto raro (fino a 1 persona su 10.000), è l’acidosi lattica: in caso di comparsa dei sintomi è necessario interrompere immediatamente il medicinale e rivolgersi al medico o all’ospedale più vicino.

Possono interessare più di 1 paziente su 10:

• disturbi allo stomaco e all’intestino, tra cui nausea, diminuzione dell’appetito, dolori addominali, vomito e diarrea.

Questi disturbi si verificano generalmente all’inizio della terapia e nella maggior parte dei casi si risolvono spontaneamente. Per prevenirli si raccomanda di assumere il medicinale in 2 o 3 dosi giornaliere durante o dopo i pasti; un aumento graduale del dosaggio può inoltre migliorare la tollerabilità gastrointestinale.

Possono interessare fino a 1 paziente su 10:

• alterazione del gusto;
• livelli ridotti o bassi di vitamina B12 nel sangue (i sintomi possono includere stanchezza estrema, lingua arrossata e dolorante, formicolio o pelle pallida/giallastra).

Il medico può prescrivere alcuni test per scoprire la causa dei sintomi, poiché alcuni di questi possono essere provocati anche dal diabete o da altri problemi di salute non correlati.

Possono interessare fino a 1 paziente su 10.000:

• reazioni della pelle come eritema, prurito e orticaria;
• anomalie nei test di funzionalità epatica ed epatite (infiammazione del fegato) che si risolvono con l’interruzione del trattamento con metformina.

Gli effetti indesiderati nei bambini e negli adolescenti sono analoghi, per tipologia e gravità, a quelli riportati negli adulti. Il rispetto delle istruzioni contenute nel foglietto illustrativo riduce il rischio di effetti indesiderati.

È possibile segnalare gli effetti indesiderati direttamente tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo Agenzia Italiana del Farmaco – Farmacovigilanza. La segnalazione contribuisce a fornire maggiori informazioni sulla sicurezza del medicinale.

Metforal e Metforalmille devono essere conservati fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla confezione: la data si riferisce all’ultimo giorno di quel mese e al prodotto in confezionamento integro e correttamente conservato.

Per Metforal è indicato di conservare il medicinale in luogo asciutto, mentre Metforalmille non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

I medicinali non devono essere gettati nell’acqua di scarico né nei rifiuti domestici. È opportuno chiedere al farmacista come eliminare i medicinali che non si utilizzano più: questo aiuta a proteggere l’ambiente.

Metforal e Metforalmille sono entrambi antidiabetici orali a base di metformina cloridrato prodotti da Laboratori Guidotti, ma rappresentano due prodotti con nomi commerciali distinti. Metforal è disponibile in compresse da 500 mg e 850 mg (quest’ultima con linea di pre-rottura solo per agevolare l’ingestione, non per dividere in dosi uguali), mentre Metforalmille è la formulazione da 1000 mg con compresse effettivamente divisibili in due dosi uguali da 500 mg. Anche gli eccipienti differiscono: Metforal contiene Opadry II 85F29116, mentre Metforalmille contiene ipromellosa, macrogol 6000 e titanio diossido.

La metformina cloridrato, principio attivo di Metforal e Metforalmille, è associata a stabilizzazione o modesta perdita di peso corporeo, in particolare nei pazienti adulti in sovrappeso affetti da diabete di tipo 2. Tuttavia Metforal non è un farmaco dimagrante: è un antidiabetico orale indicato per il controllo della glicemia, e va sempre assunto solo su prescrizione medica per il trattamento del diabete di tipo 2.

La metformina inizia a ridurre i livelli di glucosio nel sangue entro poche ore dall’assunzione, ma l’adattamento del dosaggio sulla base dei valori di glicemia avviene generalmente dopo 10-15 giorni dall’inizio della terapia. Un aumento graduale del dosaggio in questo periodo può migliorare la tollerabilità gastrointestinale del farmaco.

Metforal e Metforalmille devono essere assunti durante o subito dopo i pasti. Questa modalità di assunzione permette di evitare o ridurre effetti indesiderati sulla digestione come nausea, vomito, dolore addominale e diarrea, molto comuni soprattutto all’inizio del trattamento. La compressa va ingerita intera con un bicchiere d’acqua, senza spezzarla o masticarla (eccetto nel caso della divisione in metà di Metforalmille).

In caso di dimenticanza di una dose di Metforal o Metforalmille non si deve assumere una dose doppia per compensare: è sufficiente prendere la dose successiva all’ora abituale prevista dalla terapia. Raddoppiare la dose può infatti aumentare il rischio di effetti indesiderati gastrointestinali e di acidosi lattica.

In caso di gravidanza in corso, sospetta o pianificata è necessario chiedere consiglio al medico prima di prendere Metforal o Metforalmille. In generale durante la gravidanza il trattamento di riferimento per il diabete è l’insulina, per mantenere i livelli di glicemia vicini al normale e ridurre il rischio di malformazioni fetali. Per Metforal l’allattamento al seno è espressamente controindicato, mentre per Metforalmille non è raccomandato.

L’assunzione prolungata di metformina può ridurre l’assorbimento intestinale della vitamina B12, causandone livelli bassi nel sangue (effetto indesiderato comune, fino a 1 paziente su 10). I sintomi possono includere stanchezza estrema, lingua arrossata e dolorante (glossite), formicolio o pelle pallida e giallastra. Per questo motivo il medico può prescrivere esami periodici per monitorare i livelli di vitamina B12 nei pazienti in terapia cronica con Metforal o Metforalmille.