Synacthen è un medicinale a base di tetracosactide esacetato, un analogo sintetico dell’ormone adrenocorticotropo (ACTH) che stimola le ghiandole surrenali a produrre ormoni corticosteroidei. È commercializzato in Italia da Alfasigma S.p.A. ed è utilizzato sia in campo diagnostico (per valutare la funzionalità del corticosurrene) sia in campo terapeutico (per il trattamento dell’encefalopatia mioclonica infantile con ipsaritmia, nota anche come sindrome di West, e di altre patologie sensibili ai glucocorticoidi). In questo articolo riportiamo i contenuti del foglietto illustrativo ufficiale AIFA, aggiornato al 30/01/2024, per tutte le formulazioni disponibili in Italia.

Synacthen contiene tetracosactide esacetato, una molecola simile all’ACTH (ormone adrenocorticotropo), che stimola il surrene — una ghiandola posta sopra il rene — a produrre alcuni ormoni, in particolare i glucocorticoidi e i mineralcorticoidi.

Le indicazioni terapeutiche autorizzate sono di due tipi:

• Uso diagnostico: Synacthen viene somministrato per via endovenosa o intramuscolare per valutare la funzionalità del surrene, in particolare per individuare un’eventuale ipofunzionalità della corteccia surrenale;
• Uso terapeutico: Synacthen è indicato nell’encefalopatia mioclonica infantile con ipsaritmia (sindrome di West), una malattia del cervello che causa contrazioni o rilassamenti muscolari bruschi e alterazioni dell’elettroencefalogramma.

La forma a rilascio prolungato (1 mg/ml) può essere impiegata anche in altre condizioni che rispondono ai glucocorticoidi, in particolare quando vi sia scarsa tollerabilità gastrointestinale ai glucocorticoidi orali o risposta inadeguata ai dosaggi normali.

In Italia Synacthen è disponibile in due formulazioni distinte, entrambe commercializzate da Alfasigma S.p.A.:

• Synacthen 0,25 mg/ml soluzione iniettabile (rilascio immediato): astuccio da 1 fiala da 1 ml. Ogni fiala contiene 0,27 mg di tetracosactide esacetato, pari a 0,25 mg di tetracosactide base. È la formulazione a breve durata d’azione, utilizzata principalmente per il test diagnostico della funzionalità surrenalica e, in infusione endovenosa prolungata, anche per uso terapeutico;
• Synacthen 1 mg/ml sospensione iniettabile a rilascio prolungato per uso intramuscolare: astuccio da 1 fiala da 1 ml. Ogni fiala contiene tetracosactide esacetato pari a 1 mg di base. È la formulazione “depot”, a lunga durata d’azione, utilizzata per il trattamento terapeutico cronico.

Il principio attivo di entrambe le formulazioni è il tetracosactide esacetato.

Gli eccipienti della formulazione 0,25 mg/ml soluzione iniettabile sono: acido acetico, sodio acetato, sodio cloruro, acqua per preparazioni iniettabili.

Gli eccipienti della formulazione 1 mg/ml sospensione iniettabile a rilascio prolungato sono: zinco cloruro, fosfato bisodico anidro, sodio cloruro, alcool benzilico e altri eccipienti.

Synacthen non deve essere usato nei seguenti casi:

• allergia al tetracosactide, ad altri ormoni ACTH o a uno qualsiasi degli eccipienti;
• disturbi mentali (psicosi acute);
• malattie infettive in corso;
• lesione dello stomaco o della parte alta dell’intestino (ulcera peptica);
• problemi al cuore non risolvibili con i medicinali (insufficienza cardiaca resistente alle terapie);
• malattia causata da aumentata produzione di ACTH (sindrome di Cushing);
• ridotta attività del surrene (insufficienza corticosurrenale primaria);
• eccessiva produzione di ormoni androgeni (sindrome adrenogenitale);
• trattamento dell’asma o di altre condizioni allergiche;
• ipertensione arteriosa di grado severo;
• gravi alterazioni della struttura delle ossa (osteoporosi grave).

La formulazione a rilascio prolungato (1 mg/ml) è inoltre controindicata in bambini prematuri e neonati per la presenza di alcool benzilico tra gli eccipienti.

Prima di usare Synacthen, è fondamentale parlare con il medico o il farmacista. Il medicinale deve essere somministrato esclusivamente sotto sorveglianza medica.

Informare immediatamente il medico se durante o dopo l’iniezione di Synacthen si manifestano reazioni allergiche locali o sistemiche, quali:

• grave eritema (arrossamento della pelle) e dolore nel sito di iniezione;
• orticaria e prurito;
• rossore e grave malessere;
• difficoltà a respirare (dispnea).

Queste reazioni si verificano in genere entro 30 minuti dall’iniezione, motivo per cui il paziente verrà tenuto sotto osservazione per questo periodo. Se si manifestano tali reazioni, il trattamento con Synacthen deve essere interrotto immediatamente e l’uso futuro di qualsiasi preparazione a base di ACTH deve essere evitato.

Informare il medico se durante l’uso di Synacthen si manifestano:

• euforia (stato di entusiasmo ed eccitazione);
• insonnia;
• cambiamenti dell’umore e della personalità;
• grave depressione o sintomi di vera e propria psicosi;
• ritenzione di liquidi e sali (aumento di peso e gonfiore);
• problemi agli occhi come cataratta (opacizzazione del cristallino) e glaucoma.

Informare il medico prima di usare Synacthen in caso di:

• predisposizione alle allergie, in particolare l’asma;
• precedente uso di medicinali a base di ACTH, soprattutto se hanno causato reazioni allergiche;
• ipotiroidismo (ridotta funzione tiroidea);
• gravi problemi al fegato (cirrosi epatica);
• infezione oculare da virus Herpes simplex;
• amebiasi (infezione intestinale) latente;
• tubercolosi latente o test alla tubercolina positivo;
• vaccinazione antivaiolosa o altre vaccinazioni programmate;
• patologia intestinale (diverticolite);
• recente intervento chirurgico con anastomosi intestinale;
• malattia infiammatoria cronica intestinale (colite ulcerosa);
• insufficienza renale;
• ipertensione arteriosa (anche di grado lieve-moderato);
• predisposizione alla formazione di trombi ed emboli (tromboembolismo);
• osteoporosi anche di grado moderato;
• grave malattia muscolare (miastenia grave).

L’uso prolungato di Synacthen può essere associato a insufficienza dell’asse ipofisi-surrene, ovvero un’alterazione del meccanismo di controllo sulla produzione degli ormoni surrenali. Per questo motivo il medico richiederà esami di controllo periodici e, se necessario, prescriverà una terapia adeguata.

Se ci si deve sottoporre al test con Synacthen per valutare la funzionalità del surrene, è importante informare il medico in caso di:

• assunzione di contraccettivi orali (pillola anticoncezionale);
• recente intervento chirurgico;
• gravi epatopatie o sindrome nefrosica;
• condizioni di salute critiche.

Durante il trattamento il medico monitorerà la crescita del bambino. In caso di uso prolungato con dosaggi elevati, verranno effettuati controlli regolari della funzione cardiaca nei neonati e nei bambini.

Per chi svolge attività sportiva, l’uso di Synacthen senza necessità terapeutica costituisce doping e può determinare positività ai test antidoping.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per fiala, ovvero è essenzialmente “senza sodio”.

Informare il medico o il farmacista se si stanno assumendo, sono stati assunti recentemente o si potrebbero assumere altri medicinali, in particolare:

• antiepilettici (medicinali contro le convulsioni) come acido valproico, fenitoina, clonazepam, nitrazepam, fenobarbital, primidone;
• medicinali per il diabete (Synacthen può aumentare la glicemia e ridurre la tolleranza ai carboidrati);
• medicinali per il trattamento della pressione alta (Synacthen può ridurne l’efficacia per via della ritenzione di sodio e acqua).

Particolare attenzione va prestata anche all’uso concomitante di vaccini, soprattutto durante terapie prolungate con Synacthen a rilascio prolungato: i pazienti in trattamento non devono essere vaccinati contro il vaiolo e occorre cautela con altri vaccini per la possibile riduzione della risposta immunitaria.

Se è in corso una gravidanza, se la si sospetta, se si sta pianificando una gravidanza o se si sta allattando con latte materno, è necessario chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di usare questo medicinale.

Non sono disponibili dati clinici sufficienti per valutare il rischio dell’uso di Synacthen in gravidanza e durante l’allattamento. Gli studi sugli animali non sono stati conclusivi nel determinare una tossicità riproduttiva o teratogenicità. Il medico prescriverà Synacthen in gravidanza solo in caso di effettiva necessità, quando il beneficio atteso superi il potenziale rischio per il feto.

Non è noto se il tetracosactide venga escreto nel latte materno: per questo motivo Synacthen va usato con cautela nelle donne che allattano.

In merito alla fertilità, non sono attualmente disponibili dati clinici.

Per quanto riguarda la guida di veicoli e l’utilizzo di macchinari, è necessario prestare particolare attenzione poiché Synacthen può avere effetti sul sistema nervoso centrale.

Synacthen deve essere somministrato esclusivamente sotto controllo medico, seguendo sempre le indicazioni del medico curante. La via di somministrazione (intramuscolare, endovenosa o in infusione) e il dosaggio dipendono dalla formulazione utilizzata e dall’indicazione terapeutica o diagnostica.

Per l’uso terapeutico, il trattamento viene iniziato con una somministrazione giornaliera e dopo circa 3 giorni si passa a una terapia intermittente. La durata massima dell’infusione è di 4 ore.

Adulti e adolescenti con età superiore ai 12 anni:

• dose iniziale raccomandata: 1 mg al giorno;
• nei casi acuti: 1 mg ogni 12 ore;
• dose di mantenimento: 1 mg ogni 2-3 giorni;
• in caso di buona risposta: 0,5 mg ogni 2-3 giorni oppure 1 mg ogni settimana.

Lattanti (28 giorni – 23 mesi):

• dose iniziale raccomandata: 0,25 mg al giorno;
• dose di mantenimento: 0,25 mg ogni 2-8 giorni.

Bambini dai 2 ai 5 anni:

• dose iniziale raccomandata: 0,25-0,5 mg al giorno;
• dose di mantenimento: 0,25-0,5 mg ogni 2-8 giorni.

Bambini dai 6 ai 12 anni:

• dose iniziale raccomandata: 0,25-1 mg al giorno;
• dose di mantenimento: 0,25-1 mg ogni 2-8 giorni.

Per l’uso terapeutico, Synacthen 0,25 mg/ml soluzione iniettabile può essere somministrato come infusione in soluzione glucosata (5% o 12,5%) o fisiologica (NaCl 0,9%). Ad esempio, 0,5 mg o 1 mg di tetracosactide (2 o 4 fiale di Synacthen) diluiti in 250 ml di fluido per infusione possono essere somministrati in circa 4 ore alla velocità di 20 gocce (1 ml) al minuto.

Per il test rapido al Synacthen (30 minuti), il medico misura i livelli di cortisolo plasmatico immediatamente prima e 30 minuti esatti dopo un’iniezione intramuscolare o endovenosa di 0,25 mg di Synacthen soluzione iniettabile.

La funzionalità del corticosurrene si considera normale se il cortisolo plasmatico aumenta di almeno 200 nmol/l (70 µg/l), ovvero se i valori a 30 minuti dall’iniezione superano i 500 nmol/l (180 µg/l). Tutti i campioni di plasma devono essere conservati in congelatore fino al dosaggio del cortisolo.

Le istruzioni per l’apertura della fiala sono le seguenti:

1. Agitare bene la fiala prima dell’uso.
2. Prendere la fiala con il punto colorato rivolto verso l’alto.
3. Romperla con un movimento secco.

Importante: la soluzione di Ringer acetato non è adatta per l’infusione. Devono essere impiegate solo soluzioni preparate al momento e, per ragioni di stabilità, la durata dell’infusione non può superare le 4 ore. Non è consigliabile aggiungere Synacthen a sangue o plasma per trasfusioni, in quanto può essere degradato dagli enzimi presenti nel sangue.

In caso di ingestione accidentale o uso di una dose eccessiva di Synacthen, è necessario avvertire immediatamente il medico o rivolgersi al più vicino ospedale.

I segni e sintomi di sovradosaggio possono includere:

• ritenzione idrica (aumento di peso e gonfiore);
• eccessiva attività del surrene (sindrome di Cushing).

In caso di sovradosaggio il trattamento verrà interrotto o il dosaggio sarà ridotto.

Se si dimentica una dose di Synacthen, non assumere una dose doppia per compensare la dimenticanza. In caso di dubbi sull’uso di questo medicinale, rivolgersi sempre al medico o al farmacista.

Come tutti i medicinali, anche Synacthen può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono a frequenza non nota.

Informare immediatamente il medico in caso di segni e sintomi di reazioni allergiche (ipersensibilità):

• reazioni cutanee al sito di iniezione;
• capogiri, nausea e vomito;
• orticaria, prurito, rossore;
• malessere generale e dispnea (respirazione difficile);
• edema angioneurotico o edema di Quincke (gonfiore di viso, labbra e collo).

Queste reazioni tendono a essere più gravi (fino allo shock anafilattico) nei pazienti predisposti alle allergie, in particolare in chi soffre di asma.

Tra gli effetti indesiderati correlati direttamente al tetracosactide è stata segnalata emorragia del surrene.

Gli effetti seguenti sono difficilmente osservabili con l’uso a breve termine di Synacthen (uso diagnostico), ma possono manifestarsi con l’uso terapeutico prolungato:

• aumentata predisposizione alle infezioni e ascessi;
• aumento dei globuli bianchi (leucocitosi);
• sindrome di Cushing;
• mancanza di risposta secondaria surrenale e ipofisaria in periodi di stress (trauma, intervento chirurgico, malattia);
• diminuita tolleranza ai carboidrati e iperglicemia;
• manifestazioni di diabete latente;
• irsutismo (peli in sedi tipicamente maschili) e irregolarità mestruali;
• aumento dell’appetito;
• riduzione di potassio e calcio nel sangue;
• ritenzione di sodio e ritenzione idrica;
• disturbi mentali, mal di testa, vertigini, convulsioni;
• aumento della pressione intracranica con papilloedema;
• cataratta subcapsulare posteriore, aumento della pressione oculare, glaucoma, esoftalmo;
• insufficienza congestizia del cuore;
• ingrossamento reversibile del cuore in neonati e bambini in trattamento prolungato con dosi elevate;
• embolismo (occlusione dei vasi sanguigni) e vasculite necrotizzante;
• aumento della pressione arteriosa;
• ulcera peptica con possibile perforazione e emorragia;
• pancreatite, distensione addominale, esofagite ulcerativa;
• assottigliamento della pelle (atrofia cutanea);
• petecchie, ecchimosi, eritema, aumento della sudorazione;
• acne e iperpigmentazione cutanea;
• osteoporosi, fratture da compressione delle vertebre, osteonecrosi, fratture patologiche delle ossa lunghe, rotture dei tendini;
• debolezza muscolare, miopatia, atrofia muscolare;
• aumento di peso e difficoltà di cicatrizzazione;
• ritardo della crescita nei bambini;
• bilancio azotato negativo;
• inibizione della reazione ai test cutanei.

In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi effetti indesiderati, contattare immediatamente il medico. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati anche tramite il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Conservare Synacthen in frigorifero (2°C-8°C), nella confezione originale per proteggere il medicinale dalla luce.

Conservare questo medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non utilizzare Synacthen dopo la data di scadenza riportata sulla confezione dopo “Scad.”; la data di scadenza si riferisce all’ultimo giorno del mese indicato.

Non gettare alcun medicinale nell’acqua di scarico né nei rifiuti domestici: chiedere al farmacista come eliminare i medicinali non più utilizzati. Questa precauzione contribuisce a proteggere l’ambiente.

Synacthen ha due impieghi principali. In ambito diagnostico viene utilizzato per valutare la funzionalità del corticosurrene attraverso il “test al Synacthen”, che misura la produzione di cortisolo dopo stimolazione. In ambito terapeutico è indicato nell’encefalopatia mioclonica infantile con ipsaritmia (sindrome di West) e in altre condizioni che rispondono ai glucocorticoidi.

Synacthen 0,25 mg/ml è una soluzione iniettabile a rilascio immediato e breve durata d’azione, utilizzata principalmente per il test diagnostico ma anche per uso terapeutico in infusione endovenosa prolungata. Synacthen 1 mg/ml è invece una sospensione iniettabile a rilascio prolungato (formulazione “depot”), somministrata esclusivamente per via intramuscolare e impiegata per il trattamento terapeutico cronico.

Il test rapido al Synacthen prevede la misurazione del cortisolo plasmatico immediatamente prima e 30 minuti esatti dopo un’iniezione (intramuscolare o endovenosa) di 0,25 mg di Synacthen soluzione iniettabile. La funzionalità del corticosurrene è considerata normale se il cortisolo aumenta di almeno 200 nmol/l, ovvero se a 30 minuti il valore supera i 500 nmol/l.

Synacthen non deve essere usato in caso di allergia al tetracosactide o ad altri ACTH, psicosi acute, malattie infettive, ulcera peptica, insufficienza cardiaca resistente, sindrome di Cushing, insufficienza corticosurrenale primaria, sindrome adrenogenitale, asma o altre condizioni allergiche, ipertensione severa e osteoporosi grave. La formulazione 1 mg/ml è inoltre controindicata nei bambini prematuri e nei neonati per la presenza di alcool benzilico.

Non sono disponibili dati clinici sufficienti per stabilire la sicurezza di Synacthen in gravidanza e durante l’allattamento. Il medico prescriverà Synacthen in gravidanza solo in caso di effettiva necessità, quando il beneficio atteso superi il potenziale rischio per il feto. Durante l’allattamento il farmaco va usato con cautela, in quanto non è noto se il tetracosactide passi nel latte materno.

Sì, l’uso di Synacthen senza una reale necessità terapeutica costituisce doping e può determinare positività ai test antidoping. Questo è dovuto al meccanismo di azione del tetracosactide, che stimola la produzione endogena di cortisolo da parte delle ghiandole surrenali.

Synacthen va conservato in frigorifero, a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C, sempre nella confezione originale per proteggerlo dalla luce. Va tenuto fuori dalla vista e dalla portata dei bambini e non deve essere utilizzato dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.