Lederfolin è un medicinale a base di calcio levo-folinato, una forma attiva dell’Acido Folico indispensabile per la sintesi del DNA e per il normale funzionamento delle cellule. Appartiene al gruppo delle sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici ed è prodotto da Pfizer Italia S.r.l. Questo articolo riporta le informazioni del foglietto illustrativo ufficiale AIFA, aggiornato al 10/12/2022, per tutte le formulazioni disponibili in Italia.

Lederfolin contiene il principio attivo calcio levo-folinato, derivato dall’acido folico, essenziale per la sintesi del DNA e per il corretto funzionamento di tutte le cellule dell’organismo. È classificato tra le sostanze disintossicanti per trattamenti citostatici.

Il medicinale è indicato nei seguenti casi:

• come antidoto contro i farmaci che inibiscono l’azione dell’acido folico, inclusi aminopterina e metotressato, contrastando la loro tossicità su midollo osseo e mucose;
• come “rescue” nell’ambito di protocolli chemioterapici ad alte dosi di metotressato, per ridurre la tossicità senza compromettere l’efficacia antitumorale;
• in associazione alle fluoropirimidine (come il 5-fluorouracile) nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico e nella prevenzione della recidiva dopo intervento chirurgico radicale;
• per il trattamento delle anemie da carenza di folati conseguenti ad aumentata richiesta, ridotta utilizzazione o insufficiente apporto dietetico.

Lederfolin non è indicato per l’anemia perniciosa o per le anemie megaloblastiche da carenza di Vitamina B12: in questi casi potrebbe mascherare i sintomi ematologici mentre le lesioni neurologiche progrediscono. Allo stesso modo, la macrocitosi indotta da farmaci citotossici (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina) non deve essere trattata con acido folinico. Lederfolin trova impiego anche nel trattamento di alcune condizioni reumatologiche come l’artrite reumatoide e cutanee come la psoriasi, in quanto antidoto del metotressato utilizzato in queste patologie.

Lederfolin è disponibile in cinque formulazioni con dosaggi diversi, destinate a usi clinici differenti. Due di esse sono riservate esclusivamente all’uso ospedaliero (classe H).

Compresse ovali di colore biancastro con impresso “LL” su un lato e “7.5” sull’altro, disponibili in blister da 10 compresse. Questa formulazione è indicata per la somministrazione orale. Contiene lattosio monoidrato come eccipiente: i pazienti con intolleranza diagnosticata al lattosio devono consultare il medico prima dell’uso.

Granuli di colore giallo chiaro con aroma fragola, confezionati in bustine. Disponibile in confezioni da 20 e 30 bustine. Contiene saccarosio: i pazienti con intolleranza agli zuccheri devono contattare il medico prima dell’uso.

Disponibile in 1 flaconcino di polvere da ricostituire. Può essere somministrato per via endovenosa rapida (bolo) o lenta (infusione). In caso di somministrazione e.v., non devono essere iniettati più di 80 mg di calcio levofolinato per minuto a causa del contenuto di calcio nella soluzione. La polvere si ricostituisce con 5,3 ml di acqua per preparazioni iniettabili; per l’infusione si utilizza soluzione fisiologica.

Disponibile in 1 flaconcino da 100 mg. Medicinale di classe H, soggetto a prescrizione medica limitativa, utilizzabile esclusivamente in ambiente ospedaliero o in struttura ad esso assimilabile. Non è destinato alla vendita al pubblico. La polvere si ricostituisce con 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Disponibile in 1 flaconcino da 175 mg. Anche questa formulazione è di classe H e destinata esclusivamente all’uso ospedaliero. Indicata principalmente in oncologia nei protocolli chemioterapici per i tumori del colon-retto in associazione alle fluoropirimidine. La polvere si ricostituisce con 15-20 ml di acqua per preparazioni iniettabili.

Lederfolin non deve essere assunto nei seguenti casi:

• allergia al calcio levo-folinato o a qualsiasi altro componente del medicinale;
• trattamento concomitante con ceftriaxone (antibiotico), anche se somministrato su linee di infusione separate, per il rischio di precipitati renali di calcio-ceftriaxone che possono causare problemi renali gravi.

Lederfolin non deve mai essere somministrato per via intratecale (iniezione nella regione lombare della colonna vertebrale): tale modalità, anche se eseguita per contrastare un sovradosaggio intratecale di metotressato, può provocare il decesso.

Particolare attenzione è richiesta nei pazienti affetti da epilessia in trattamento con fenobarbital, fenitoina, primidone o succinimide: l’associazione con Lederfolin può ridurre le concentrazioni plasmatiche di questi antiepilettici e aumentare la frequenza delle crisi. È necessario il monitoraggio clinico e delle concentrazioni plasmatiche degli antiepilettici durante la terapia e dopo la sua interruzione.

Se si sta seguendo un trattamento con farmaci citotossici (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina, metotressato, 5-fluorouracile), è necessario informare il medico prima di iniziare Lederfolin. Durante la terapia devono essere evitati i seguenti alimenti e bevande che aumentano l’acidità urinaria:

• formaggi, tuorlo d’uovo, carni bianche e rosse, pesce, frutta secca, legumi e cereali;
• succhi di frutta ai mirtilli e yogurt;
• medicinali contenenti bicarbonato.

Le anemie in gravidanza conseguenti all’aumentato fabbisogno di folati possono essere migliorate o normalizzate con Lederfolin. Non sono noti effetti dannosi dell’acido folico somministrato in gravidanza. Tuttavia, è sempre necessario consultare il medico prima dell’uso, che valuterà il rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Il calcio levo-folinato passa nel latte materno: il medico prescriverà Lederfolin durante l’allattamento solo in caso di effettiva necessità clinica.

Informare sempre il medico in caso di trattamento con i seguenti farmaci:

• metotressato: l’associazione deve avvenire solo sotto supervisione medica specialistica; sono necessari frequenti esami del sangue e delle urine;
• cotrimossazolo, ceftriaxone e cloramfenicolo: antibiotici con possibili interazioni clinicamente rilevanti;
• pirimetamina: antimalarico;
• fenobarbital, primidone, fenitoina, succinimide: antiepilettici (rischio di aumento della frequenza delle crisi);
• 5-fluorouracile: non deve essere combinato con Lederfolin nella stessa iniezione o infusione endovenosa. Se somministrati in sequenza sulla stessa linea infusionale, è obbligatorio lavare la linea con soluzione fisiologica (cloruro di sodio 0,9%).

Lederfolin deve essere assunto seguendo scrupolosamente le istruzioni del medico. La dose e la via di somministrazione variano in base alla condizione da trattare e agli altri farmaci assunti contemporaneamente.

La dose iniziale raccomandata è di 7,5 mg al giorno per via orale, per 10-15 giorni. In caso di risposta favorevole, il medico potrà dimezzare la dose fino alla normalizzazione del quadro ematologico e alla scomparsa dei sintomi clinici.

Nell’ambito di protocolli chemioterapici con alte dosi di metotressato, Lederfolin viene impiegato in modalità “rescue” con schemi posologici definiti dallo specialista. In caso di sovradosaggio accidentale:

• per l’effetto competitivo: Lederfolin per infusione endovenosa fino a 50 mg entro 12 ore;
• per l’effetto biochimico-metabolico: Lederfolin e.v. 5-6 mg ogni 6 ore per 4 dosi, oppure per via orale 7,5 mg ogni 6 ore per 4 dosi.

La somministrazione deve avvenire possibilmente entro 1 ora dal sovradosaggio e risulta meno efficace dopo 4 ore.

Nelle formulazioni ospedaliere ad alto dosaggio (100 mg e 175 mg), Lederfolin è somministrato in associazione al 5-fluorouracile secondo protocolli chemioterapici specifici. Le posologie più utilizzate sono:

• 100 mg/m² al giorno per 5 giorni consecutivi ogni 4 settimane, in infusione lenta di 10 minuti;
• 250 mg/m² a settimana per 6 settimane, seguite da 2 settimane di intervallo.

Come tutti i medicinali, Lederfolin può causare effetti indesiderati, sebbene non tutti i pazienti li manifestino. Di seguito sono riportati gli effetti classificati per frequenza e gravità.

Rivolgersi subito al medico in caso di comparsa dei seguenti effetti:

• Sindrome di Stevens-Johnson: grave reazione da ipersensibilità della pelle e delle mucose con formazione di aree di necrosi e sfaldamento. Può essere fatale;
• Necrolisi Epidermica Tossica: grave reazione da ipersensibilità con necrosi quasi totale della pelle e delle mucose. Può essere fatale;
• Shock anafilattico (molto raro, fino a 1 persona su 10.000): orticaria, gonfiore di mani, piedi, caviglie, viso, labbra, bocca o gola, difficoltà a deglutire o respirare, sensazione di svenimento imminente. Richiede cure mediche urgenti.

Non comuni (fino a 1 persona su 100):

• febbre.

Rari (fino a 1 persona su 1.000):

• convulsioni (movimenti involontari e incontrollati);
• aumento della frequenza degli attacchi epilettici;
• perdita di coscienza improvvisa e transitoria (sincope);
• depressione;
• agitazione;
• dolore addominale e problemi gastrointestinali;
• insonnia.

Quando Lederfolin è somministrato insieme al 5-fluorouracile in protocolli oncologici, possono comparire effetti aggiuntivi la cui gravità dipende dal dosaggio del 5-fluorouracile. Tra i più gravi, potenzialmente fatali, si segnalano:

• gravi problemi gastrointestinali con infiammazione delle mucose e diarrea;
• mielosoppressione con riduzione di globuli rossi, difese immunitarie basse (globuli bianchi) e piastrine (sanguinamenti), anche fatale (molto comune: più di 1 persona su 10);
• stomatite e mucosite (infiammazione di bocca e gola, anche fatale) (molto comuni);
• nausea, vomito, diarrea grave e disidratazione con possibile ospedalizzazione (molto comuni);
• sindrome mano-piede con arrossamento, rigonfiamento e desquamazione di palmi e piante (comune: fino a 1 persona su 10);
• iperammoniemia — eccesso di ammoniaca nel sangue (frequenza non nota);
• ipotensione, tachicardia e broncospasmo (altri effetti segnalati).

In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi effetti indesiderati, contattare immediatamente il medico. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati anche tramite il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Conservare Lederfolin fuori dalla vista e dalla portata dei bambini e non utilizzarlo dopo la data di scadenza riportata sulla confezione.

• Lederfolin 7,5 mg compresse: conservare a temperatura inferiore a 25°C; tenere il blister nell’imballaggio esterno per proteggere il medicinale dalla luce;
• Lederfolin 2,5 mg granulato per soluzione orale: non conservare a temperatura superiore a 25°C;
• Lederfolin 25 mg polvere per soluzione iniettabile: non conservare a temperatura superiore a 25°C; la soluzione ricostituita deve essere utilizzata entro 12 ore e conservata in frigorifero (2°C – 8°C);
• Lederfolin 100 mg e 175 mg polvere per soluzione per infusione: non conservare a temperatura superiore a 25°C; la soluzione ricostituita deve essere utilizzata entro 12 ore e conservata in frigorifero (2°C – 8°C).

Non gettare alcun medicinale nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici. Chiedere al farmacista come smaltire i medicinali non più utilizzati, contribuendo così a proteggere l’ambiente.

Il principio attivo di tutte le formulazioni è il calcio levo-folinato (calcio levofolinato pentaidrato), in concentrazioni diverse a seconda della forma farmaceutica:

• Compresse 7,5 mg: ogni compressa contiene 9,53 mg di calcio levo-folinato idrato, equivalente a 7,5 mg di acido levo-folinico;
• Granulato 2,5 mg: ogni bustina contiene 3,18 mg di calcio levo-folinato idrato, equivalente a 2,5 mg di acido levo-folinico;
• Polvere iniettabile 25 mg: ogni flaconcino contiene 31,77 mg di calcio levo-folinato idrato, equivalente a 25 mg di acido levo-folinico;
• Polvere per infusione 100 mg: ogni flaconcino contiene 127,08 mg di calcio levo-folinato idrato, equivalente a 100 mg di acido levo-folinico;
• Polvere per infusione 175 mg: ogni flaconcino contiene 222,39 mg di calcio levo-folinato idrato, equivalente a 175 mg di acido levo-folinico.

• Compresse 7,5 mg: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, silice colloidale anidra, magnesio stearato;
• Granulato 2,5 mg: saccarosio, aroma fragola;
• Polvere iniettabile 25 mg: mannitolo, sodio idrossido e/o acido cloridrico (per la regolazione del pH);
• Polvere per infusione 100 mg e 175 mg: mannitolo, acido cloridrico e sodio idrossido (per la regolazione del pH).

Il titolare dell’Autorizzazione all’Immissione in Commercio è Pfizer Italia S.r.l., Via Isonzo 71, 04100 Latina. Le formulazioni sono prodotte da Farmasierra Manufacturing S.L. di Madrid (compresse 7,5 mg), Pfizer Consumer Manufacturing Italy S.r.l. di Aprilia (granulato 2,5 mg) e Wyeth Lederle S.r.l. di Catania (polvere iniettabile 25 mg e polvere per infusione 100 mg e 175 mg).

Lederfolin è utilizzato principalmente come antidoto agli antagonisti dell’acido folico (in particolare il metotressato), per ridurre la tossicità nei protocolli chemioterapici, in associazione al 5-fluorouracile nel trattamento del carcinoma del colon-retto metastatico e della sua recidiva, e per trattare le anemie da carenza di folati. Non è indicato per l’anemia perniciosa da carenza di vitamina B12.

Lederfolin può essere utilizzato in gravidanza per trattare le anemie da carenza di folati, che sono frequenti in questo periodo per l’aumentato fabbisogno. Non sono noti effetti dannosi dell’acido folico somministrato durante la gravidanza. È tuttavia sempre necessario consultare il medico prima dell’uso, che valuterà il rapporto rischio-beneficio nel singolo caso.

Tra gli effetti indesiderati non comuni si segnala la febbre. Tra gli effetti rari: convulsioni, aumento della frequenza degli attacchi epilettici, sincope, depressione, agitazione, dolore addominale e insonnia. In associazione al 5-fluorouracile possono comparire effetti molto comuni e gravi come nausea, vomito, diarrea, mielosoppressione e mucosite. Le reazioni gravi (Sindrome di Stevens-Johnson, shock anafilattico) sono molto rare ma richiedono immediata assistenza medica.

Sì, Lederfolin presenta interazioni clinicamente rilevanti con diversi farmaci. Non deve essere usato insieme a ceftriaxone. Richiede monitoraggio attento se associato a metotressato, 5-fluorouracile, antiepilettici (fenobarbital, fenitoina, primidone, succinimide), cotrimossazolo, cloramfenicolo e pirimetamina. Il 5-fluorouracile non deve mai essere mescolato con Lederfolin nella stessa siringa o sacca infusionale. Informare sempre il medico di tutti i farmaci in corso prima di iniziare il trattamento.

Le soluzioni ricostituibili (formulazioni iniettabili e per infusione) devono essere utilizzate entro 12 ore dalla preparazione e conservate in frigorifero a una temperatura compresa tra 2°C e 8°C. Non devono essere somministrate se la soluzione appare torbida o con particelle in sospensione. Le compresse e il granulato orale vanno conservati a temperatura inferiore a 25°C, le compresse anche al riparo dalla luce.

Le compresse da 7,5 mg e il granulato da 2,5 mg sono formulazioni orali per uso ambulatoriale, indicate per le anemie da carenza di folati e per la fase orale del rescue da metotressato. La polvere iniettabile da 25 mg è adatta alla somministrazione endovenosa in contesti clinici. Le formulazioni da 100 mg e 175 mg sono riservate esclusivamente all’uso ospedaliero (classe H) nei protocolli chemioterapici oncologici e non sono vendibili al pubblico.

La somministrazione intratecale (iniezione nella regione lombare della colonna vertebrale) di Lederfolin è assolutamente vietata perché può provocare il decesso. Questo vale anche quando la somministrazione intratecale viene effettuata nel tentativo di contrastare un sovradosaggio intratecale di metotressato. In questi casi è necessario ricorrere ad altre strategie terapeutiche sotto stretto controllo medico specialistico.