Questa guida riprende integralmente i contenuti del foglietto illustrativo ufficiale AIFA, aggiornato al 11/07/2018, per tutte le formulazioni disponibili in Italia.

 

Levofolene è un medicinale a base di calcio levofolinato pentaidrato, principio attivo che appartiene alla classe dei farmaci denominati disintossicanti per trattamenti citostatici. Il calcio levofolinato è la forma calcica e levogira dell’acido folico attivo, in grado di intervenire direttamente nella sintesi del DNA a livello del tessuto emopoietico, svolgendo un ruolo fondamentale nella produzione delle cellule del sangue.

Il medicinale è indicato in tutte le forme di anemia dovute a carenza di folati, che siano causate da un’aumentata richiesta, da una ridotta capacità di utilizzazione oppure da un insufficiente apporto dietetico di folati. Tra le sue indicazioni rientrano anche:

• il ruolo di antidoto in caso di dosi eccessive di antagonisti dell’acido folico (come metotrexato e aminopterina);
• la terapia di salvataggio (rescue) dopo trattamento con metotrexato ad alte dosi;
• il potenziamento degli effetti del 5-fluorouracile in alcuni protocolli di chemioterapia antiblastica.

Dal punto di vista farmacologico, il calcio levofolinato stabilizza il legame del fluorodesossiuridinmonofosfato con l’enzima timidilato sintetasi, potenziando così l’attività citotossica del 5-fluorouracile nel trattamento di alcune forme tumorali. Il codice ATC del prodotto è V03AF04. Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio è Alfasigma S.p.A., Milano.

Levofolene è disponibile in cinque formulazioni distinte, che differiscono per dosaggio, forma farmaceutica e via di somministrazione. Le compresse sono destinate all’uso ambulatoriale, mentre le formulazioni iniettabili e per infusione sono riservate all’ambito ospedaliero e alla somministrazione da parte di personale medico-infermieristico qualificato.

Ogni compressa contiene 4 mg di acido levofolinico (come calcio levofolinato pentaidrato). Gli eccipienti sono: amido pregelatinizzato, calcio fosfato dibasico, magnesio stearato, gomma arabica. La confezione contiene 30 compresse e si somministra per via orale. È prodotta da Alfasigma S.p.A. – Via E. Fermi, n. 1 – 65020 Alanno (PE). Codice AIC: 027352083.

Ogni compressa contiene 7,5 mg di acido levofolinico (come calcio levofolinato pentaidrato). Gli eccipienti sono: amido di mais, calcio fosfato dibasico, magnesio stearato, gomma arabica. La confezione contiene 10 compresse e si somministra per via orale. Questa formulazione a dosaggio superiore viene impiegata soprattutto nei protocolli di terapia di salvataggio con antagonisti dell’acido folico.

Ogni flaconcino contiene 25 mg di acido levofolinico (come calcio levofolinato pentaidrato 32,0 mg). L’unico eccipiente è il mannitolo. La confezione è composta da 1 flaconcino in vetro bianco tipo I con tappo in elastomero e ghiera in alluminio. Per la ricostituzione del liofilizzato occorre sciogliere la polvere in 5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Può essere somministrato per via intramuscolare (IM), per via endovenosa (EV) o in infusione. Codice AIC: 027352057. Il produttore è Biologici Italia Laboratories S.r.l., Masate (MI).

Ogni flaconcino contiene 100 mg di acido levofolinico (come calcio levofolinato pentaidrato). L’unico eccipiente è il mannitolo. La confezione comprende 1 flaconcino in vetro bianco tipo I. Per la ricostituzione sono necessari 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Questa formulazione può essere somministrata esclusivamente per via endovenosa (EV). È indicata principalmente nei protocolli chemioterapici con 5-fluorouracile o con alte dosi di metotrexato. Codice AIC: 027352069.

Ogni flaconcino contiene 175 mg di acido levofolinico (come calcio levofolinato pentaidrato). L’unico eccipiente è il mannitolo. Per la ricostituzione occorrono 15-20 ml di acqua per preparazioni iniettabili. Questa formulazione è destinata esclusivamente alla somministrazione per via endovenosa in infusione; non devono essere utilizzate altre vie di somministrazione. È riservata ai protocolli ad alte dosi in ambito oncologico e deve essere somministrata esclusivamente da personale specializzato.

Levofolene non deve essere utilizzato nelle seguenti situazioni:

• ipersensibilità al calcio levofolinato o a uno qualsiasi degli eccipienti presenti nella formulazione;
• anemia perniciosa o altre anemie causate da carenza di vitamina B12, salvo che la somministrazione di Levofolene non sia associata alla vitamina B12 stessa, in quanto potrebbe determinare remissione ematologica con progressione delle manifestazioni neurologiche;
• somministrazione per via intratecale (nel liquido spinale): sono stati riportati casi di decesso in seguito a sovradosaggio intratecale di metotrexato trattato per questa via.

Avvertenze e precauzioni particolari da seguire prima di utilizzare Levofolene:

• Epilessia: nei pazienti affetti da epilessia in trattamento con fenobarbital, fenitoina, primidone o succinimide, il calcio levofolinato può aumentare la frequenza delle crisi, riducendo la concentrazione plasmatica del farmaco antiepilettico. È necessario il monitoraggio clinico e, se necessario, la modifica del dosaggio dell’antiepilettico.
• Macrocitosi da citotossici: molti farmaci citotossici (idrossicarbamide, citarabina, mercaptopurina, tioguanina) provocano macrocitosi. Questa condizione non deve essere trattata con acido levofolinico.
• Terapia combinata con 5-fluorouracile: il calcio levofolinato può potenziare il rischio di tossicità del 5-fluorouracile, specialmente negli anziani e nei pazienti debilitati. Le manifestazioni più comuni includono leucopenia, mucosite, stomatite e/o diarrea. Il trattamento combinato non deve essere iniziato in presenza di tossicità gastrointestinale attiva.
• Monitoraggio del calcio: nei pazienti in trattamento combinato con 5-fluorouracile devono essere monitorati i livelli plasmatici di calcio; in caso di carenza è necessaria un’integrazione adeguata.
• Terapia combinata con metotrexato ad alte dosi: non ha effetti sulle tossicità non ematologiche del metotrexato come la nefrotossicità. I pazienti con ritardo nell’eliminazione del metotrexato richiedono dosi maggiori o uso prolungato di calcio levofolinato.

Levofolene non altera la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

È importante informare sempre il medico o il farmacista di tutti i medicinali in uso, anche quelli senza prescrizione. Il calcio levofolinato può interagire con diverse categorie di farmaci.

La somministrazione concomitante di Levofolene con antagonisti dell’acido folico come cotrimossazolo e pirimetamina riduce o neutralizza completamente l’efficacia di questi farmaci, in quanto il calcio levofolinato ne antagonizza direttamente l’azione.

Il calcio levofolinato può ridurre l’efficacia di fenobarbital, fenitoina, primidone e succinimide, con conseguente aumento della frequenza delle convulsioni. In questi casi è necessario il monitoraggio dei livelli plasmatici degli antiepilettici e, se necessario, la modifica del dosaggio, sia durante la somministrazione di calcio levofolinato che dopo la sospensione.

Il calcio levofolinato funge da terapia di salvataggio (rescue) nelle terapie con alte dosi di metotrexato e come antidoto in caso di sovradosaggio. Con il 5-fluorouracile, al contrario, il calcio levofolinato potenzia sia l’efficacia che gli effetti indesiderati. I due farmaci non devono essere mescolati nella stessa iniezione o infusione; se somministrati in sequenza attraverso la stessa linea infusionale, occorre lavare la linea con soluzione fisiologica (cloruro di sodio 0,9%).

Il dosaggio di Levofolene varia in funzione della formulazione, dell’indicazione terapeutica e delle condizioni cliniche del paziente. Occorre seguire sempre le istruzioni del medico o del farmacista. Di seguito sono riportate le indicazioni posologiche per ciascun impiego.

Per il trattamento dell’carenza di ferro e di folati, che spesso si sovrappongono in alcune anemie nutrizionali, Levofolene per via orale viene prescritto alla dose di 4-7,5 mg/die (a giudizio del medico) per 10-15 giorni. In caso di risposta favorevole, la dose viene dimezzata e il trattamento prosegue fino alla normalizzazione del quadro ematologico e alla scomparsa dei segni clinici. In casi particolarmente gravi può essere utilizzata anche la via iniettiva a dosaggi equivalenti.

Nell’ambito della chemioterapia con alti dosaggi di metotrexato, il dosaggio di Levofolene varia da 10 a 200 mg/mq/giorno per via parenterale nella prima fase. In una seconda fase si passa a un dosaggio di 10-12 mg/mq/giorno ogni 3-6 ore per via parenterale o orale. In caso di sovradosaggio accidentale da antagonisti dell’acido folico, Levofolene deve essere somministrato possibilmente entro 1 ora, risultando generalmente inefficace dopo 4 ore.

Il dosaggio del calcio levofolinato in associazione al 5-fluorouracile varia da 15-25 mg/mq/giorno EV (folinato a basse dosi) fino a 200-550 mg/mq/giorno in infusione continua (folinato ad alte dosi). Secondo alcuni schemi terapeutici, l’infusione di Levofolene va iniziata 24 ore prima e terminata 12 ore dopo la fine del trattamento con 5-fluorouracile. Questi protocolli devono essere gestiti esclusivamente da un oncologo esperto.

Come tutti i medicinali, Levofolene può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati per categoria di frequenza.

Disturbi del sistema immunitario: reazioni di allergia gravi, incluse reazioni anafilattiche e anafilattoidi, orticaria con gonfiore improvviso di mani, piedi, caviglie, viso, labbra, bocca o gola (che può causare difficoltà a deglutire e respirare), sensazione di svenimento. Si tratta di effetti indesiderati gravi che richiedono cure mediche urgenti.

Patologie sistemiche: febbre dopo somministrazione della soluzione iniettabile.

• aumento della frequenza degli attacchi epilettici (vedere sezione Interazioni);
• depressione e agitazione, dopo somministrazione di alte dosi;
• insonnia dopo somministrazione di alte dosi;
• disturbi gastrointestinali (come gastrite e discomfort addominale) dopo somministrazione di alte dosi.

Quando Levofolene è usato in associazione con fluoropirimidine come il 5-fluorouracile, il profilo di sicurezza dipende dal regime posologico del farmaco antitumorale, di cui vengono potenziati gli effetti tossici. Gli effetti più comuni includono:

• Molto comuni (più di 1 su 10): nausea, vomito, diarrea grave con rischio di disidratazione, mucosite e stomatite grave (anche con rischio per la vita), riduzione del numero di cellule del sangue inclusa l’insufficienza del midollo osseo (anche con rischio per la vita).
• Comuni (fino a 1 su 10): eritrodisestesia palmare-plantare (sindrome mano-piede: rossore e gonfiore dei palmi delle mani e delle piante dei piedi con desquamazione), che può compromettere le difese immunitarie basse e la qualità di vita del paziente.
• Frequenza non nota: iperammoniemia (aumento dei livelli di ammoniaca nel sangue).

In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi effetti indesiderati, contattare immediatamente il medico. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati anche tramite il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Conservare Levofolene fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Le compresse da 4 mg e 7,5 mg devono essere conservate a temperatura inferiore ai 25°C. Le formulazioni iniettabili (25 mg e 100 mg) non richiedono invece alcuna temperatura particolare di conservazione. La formulazione da 175 mg non richiede anch’essa condizioni particolari di temperatura.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla confezione: la data si riferisce all’ultimo giorno del mese indicato. Non utilizzare il medicinale se la confezione è stata aperta o danneggiata. I medicinali scaduti o non più utilizzati non devono essere gettati nei rifiuti domestici né nell’acqua di scarico: è necessario consegnarli in farmacia per lo smaltimento corretto, in conformità alla normativa vigente. La stabilità delle formulazioni iniettabili una volta ricostituita la soluzione è limitata, pertanto la soluzione deve essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione.

Levofolene è un medicinale a base di calcio levofolinato utilizzato principalmente per trattare le anemie da carenza di ferro e di folati. È impiegato anche come antidoto nei casi di sovradosaggio da antagonisti dell’acido folico (come il metotrexato), come terapia di salvataggio nelle chemioterapie con alte dosi di metotrexato e come potenziatore del 5-fluorouracile in alcuni protocolli oncologici.

La differenza principale riguarda il dosaggio e le indicazioni di impiego. Le compresse da 4 mg (confezione da 30) sono destinate al trattamento standard dell’anemia da carenza di folati: la dose raccomandata è 1 compressa al giorno per 10-15 giorni. Le compresse da 7,5 mg (confezione da 10) vengono utilizzate anche nei protocolli di terapia di salvataggio da antagonisti dell’acido folico, in cui il medicinale deve essere assunto preferibilmente entro un’ora dall’esposizione. In entrambi i casi si tratta di somministrazione orale.

Le anemie in gravidanza conseguenti all’aumentato fabbisogno di folati possono essere trattate con Levofolene. Tuttavia, l’uso del medicinale in associazione al metotrexato o al 5-fluorouracile durante la gravidanza richiede una valutazione attenta da parte del medico, poiché questi farmaci antitumorali possono essere dannosi per il feto. L’uso del 5-fluorouracile è generalmente controindicato in gravidanza; per il metotrexato il beneficio per la madre deve essere valutato rispetto al rischio per il feto. È fondamentale consultare sempre il medico prima dell’assunzione.

Sì. La somministrazione di Levofolene nei pazienti epilettici in trattamento con fenobarbital, fenitoina, primidone o succinimide può aumentare la frequenza delle crisi, a causa di una riduzione della concentrazione plasmatica del farmaco antiepilettico. Si raccomanda il monitoraggio clinico, l’eventuale controllo della concentrazione plasmatica dei farmaci antiepilettici e la modifica del dosaggio se necessario, sia durante l’assunzione di Levofolene che dopo la sospensione.

In terapia combinata con il 5-fluorouracile, Levofolene potenzia sia l’efficacia che la tossicità del farmaco antitumorale. Gli effetti più gravi, classificati come molto comuni (possono colpire più di 1 paziente su 10), includono: diarrea grave con disidratazione, insufficienza del midollo osseo (talora fatale), mucosite e stomatite grave (talora fatale), nausea e colite. Il trattamento combinato non deve essere avviato in presenza di sintomi gastrointestinali attivi, indipendentemente dalla gravità.

No. Sebbene entrambi appartengano alla famiglia dei folati, Levofolene contiene calcio levofolinato, che è la forma calcica della 5-formiltetraidrofolato, già biologicamente attiva e pronta per essere utilizzata dall’organismo senza necessità di conversione enzimatica. L’acido folico (vitamina B9), al contrario, deve essere attivato dall’enzima diidrofolato reduttasi. Questa differenza è fondamentale nei contesti oncologici, dove il metotrexato blocca proprio questo enzima: in questi casi l’acido folico sarebbe inefficace, mentre il levofolinato agisce da antidoto diretto.

No, assolutamente. La somministrazione per via intratecale (nel liquido spinale) è una controindicazione assoluta per tutte le formulazioni di Levofolene. Sono stati riportati casi di decesso in seguito a somministrazione intratecale, nel contesto di sovradosaggio intratecale di metotrexato trattato con calcio levofolinato per la stessa via. Levofolene deve essere somministrato esclusivamente per via orale, intramuscolare, endovenosa o in infusione endovenosa, a seconda della formulazione.