Il Methotrexate è un medicinale antineoplastico e antireumatico a base di metotressato, principio attivo utilizzato nel trattamento di diverse patologie tumorali, dell’artrite reumatoide, dell’artrite psoriasica e della psoriasi. Prodotto e commercializzato in Italia da Pfizer Italia S.r.l., è disponibile in 13 diverse formulazioni tra compresse, polveri per soluzione iniettabile e soluzioni iniettabili, adatte a differenti contesti terapeutici ed esigenze cliniche. In questo articolo approfondiamo indicazioni, posologia, controindicazioni, avvertenze ed effetti indesiderati sulla base del foglietto illustrativo ufficiale AIFA, aggiornato al 03/09/2024, per tutte le formulazioni disponibili in Italia.

Methotrexate contiene il principio attivo metotressato, una molecola che appartiene alla classe degli antineoplastici e degli antireumatici. Agisce come antimetabolita inibendo la sintesi degli acidi nucleici e, di conseguenza, la proliferazione cellulare rapida: questo meccanismo lo rende efficace sia contro le cellule neoplastiche sia contro le cellule del sistema immunitario responsabili dei processi infiammatori autoimmuni.

A seconda del dosaggio e della formulazione, Methotrexate è indicato in contesti terapeutici molto diversi, dalle patologie reumatologiche ai tumori solidi e del sangue.

Le formulazioni a basso dosaggio (2,5 mg compresse, 5 mg polvere, 7,5-20 mg soluzione iniettabile) sono utilizzate per il trattamento di:

• leucemia acuta, un tumore del sangue negli adulti e nei bambini;
• coriocarcinoma, un tumore che si sviluppa durante la gravidanza;
• artrite reumatoide, infiammazione cronica delle articolazioni negli adulti;
• artrite reumatoide giovanile poliarticolare, che colpisce i bambini;
• psoriasi dell’adulto, malattia cronica della pelle con chiazze rosse e squame argentee;
• artrite psoriasica, infiammazione articolare associata alla psoriasi.

Le formulazioni ad alto dosaggio (50 mg, 500 mg, 1 g, 5 g) sono invece destinate esclusivamente alla chemioterapia oncologica in ambito ospedaliero, per il trattamento di:

• tumore al seno (carcinoma della mammella);
• coriocarcinoma e affezioni trofoblastiche simili;
• leucemia linfatica e meningea acuta e subacuta, leucemia acuta, linfosarcoma;
• micosi fungoide, un tumore del sistema immunitario;
• osteosarcoma osteogenico, tumore delle ossa;
• carcinoma broncogeno, tumore del polmone;
• carcinoma epidermoide della testa e del collo.

Il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio è Pfizer Italia S.r.l. (Via Isonzo 71, 04100 Latina). Methotrexate è disponibile in Italia in 13 diverse formulazioni, suddivise per via di somministrazione e dosaggio.

• Methotrexate 2,5 mg compresse: confezioni da 25 o 100 compresse in blister PVC/alluminio.

• Methotrexate 7,5 mg/ml soluzione iniettabile: 4 siringhe preriempite monouso da 1 ml;
• Methotrexate 10 mg/1,33 ml soluzione iniettabile: 4 siringhe preriempite monouso da 1,33 ml;
• Methotrexate 15 mg/2 ml soluzione iniettabile: 4 siringhe preriempite monouso da 2 ml;
• Methotrexate 20 mg/2,66 ml soluzione iniettabile: 4 siringhe preriempite monouso da 2,66 ml.

• Methotrexate 5 mg polvere per soluzione iniettabile: 1 flacone in vetro con polvere liofilizzata;
• Methotrexate 50 mg polvere per soluzione iniettabile: 1 flacone di vetro;
• Methotrexate 500 mg polvere per soluzione iniettabile: 1 flacone di vetro;
• Methotrexate 1 g polvere per soluzione iniettabile: 1 flacone di vetro.

• Methotrexate 50 mg/2 ml soluzione iniettabile: 1 flacone di vetro;
• Methotrexate 500 mg/20 ml soluzione iniettabile: 1 flacone di vetro;
• Methotrexate 1 g/10 ml soluzione iniettabile: 1 flacone di vetro;
• Methotrexate 5 g/50 ml soluzione iniettabile: 1 flacone di vetro.

Il principio attivo è in tutte le formulazioni metotressato sale sodico, in quantità equivalenti al dosaggio indicato di metotressato base. Le compresse contengono inoltre amido, lattosio monoidrato e magnesio stearato. Le formulazioni iniettabili contengono cloruro di sodio, idrossido di sodio e acqua per preparazioni iniettabili. È possibile che non tutte le confezioni risultino effettivamente commercializzate.

Il trattamento con Methotrexate è formalmente controindicato in alcune situazioni cliniche. Il medicinale non deve essere utilizzato se il paziente:

• è allergico al metotressato o a uno qualsiasi degli altri componenti del medicinale;
• è dedito all’alcool;
• ha gravi problemi del fegato, come epatopatie da alcoolismo o epatopatie croniche di altro tipo;
• è affetto da sindromi da immunodeficienza (grave compromissione del sistema immunitario);
• ha problemi del sangue come ipoplasia midollare, leucopenia, trombocitopenia o anemia significativa;
• sta allattando al seno;
• è in stato di gravidanza (per indicazioni non oncologiche);
• sta pianificando una gravidanza (nessuno dei due partner deve essere in trattamento);
• ha grave insufficienza renale (specifico per formulazioni ad alto dosaggio).

In caso di dubbio su una di queste condizioni, è fondamentale informare il medico prima di iniziare qualsiasi terapia con metotressato.

Durante il trattamento con Methotrexate il paziente deve essere attentamente monitorato dal medico. È necessario informare il medico in presenza delle seguenti condizioni, che richiedono cautela particolare:

• ulcera o sanguinamento allo stomaco o al duodeno, o colite ulcerosa;
• infezioni croniche del fegato come epatite B o C, che possono riattivarsi e peggiorare;
• disidratazione o condizioni che la causano (vomito, diarrea e stomatite);
• età molto avanzata o molto giovane, o condizione di debilitazione;
• sindrome da lisi tumorale da morte rapida delle cellule tumorali;
• carenza di acido folico;
• radioterapia recente o in corso;
• perdita di capelli a chiazze (alopecia);
• diabete o grave sovrappeso;
• problemi midollari con riduzione delle cellule del sangue;
• problemi al fegato o ai reni presenti o passati;
• segni di infezione in corso;
• accumulo anomalo di liquido nell’addome o nella pleura;
• problemi ai polmoni;
• sintomi neurologici come cefalea, rigidità nucale, crisi epilettiche, atassia, confusione o coma;
• eruzioni cutanee, lesioni, desquamazione o necrosi di pelle e mucose;
• ingrossamento dei linfonodi, possibile sintomo di linfomi.

Il paziente, il partner o la persona assistente devono contattare immediatamente il medico se compaiono o peggiorano sintomi neurologici come debolezza muscolare generale, disturbi della vista, alterazioni del pensiero, della memoria e dell’orientamento, confusione e alterazioni della personalità. Questi sintomi possono indicare una rarissima e grave infezione cerebrale chiamata leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML).

Sono stati segnalati casi di sanguinamento polmonare acuto in pazienti con malattia reumatologica trattati con metotressato. In caso di sangue nella saliva o dopo colpi di tosse, contattare immediatamente il medico.

Il Methotrexate può ridurre la risposta del sistema immunitario, influenzando l’efficacia delle vaccinazioni. Durante il trattamento è preferibile non sottoporsi a vaccinazioni con vaccini vivi, per il rischio di sviluppare infezioni. In caso di psoriasi trattata con Methotrexate, evitare l’esposizione ai raggi UV, perché la condizione potrebbe peggiorare.

Prima e durante il trattamento, il medico dispone esami regolari per rilevare tempestivamente possibili effetti tossici. I controlli includono:

• emocromo completo con numero di cellule del sangue;
• misurazione dei livelli sierici di metotressato;
• esame della cavità orale e della faringe per individuare lesioni della mucosa;
• esami ematici per funzionalità epatica e renale;
• acquisizione di immagini o biopsia epatica se necessario;
• test di funzionalità polmonare e radiografia del torace.

Il medico può anche verificare la presenza di tubercolosi prima dell’inizio della terapia. Sono state riportate tossicità fatali dovute all’assunzione erronea giornaliera anziché settimanale, soprattutto nei pazienti anziani: l’aderenza al dosaggio prescritto è quindi fondamentale.

Il metotressato ha un profilo di interazioni molto ampio. È fondamentale informare il medico o il farmacista di qualsiasi altro medicinale assunto, soprattutto dei seguenti:

• acido para-aminobenzoico;
• fenitoina, usata contro l’epilessia;
• antibiotici come neomicina, aminoglicosidi, tetracicline, penicilline, pristinamicina, cloramfenicolo, ciprofloxacina, sulfamidici, trimetoprim/sulfametossazolo;
• probenecid, impiegato per la gotta;
• FANS come aspirina e fenilbutazone, e salicilati;
• steroidi antinfiammatori;
• leflunomide;
• cisplatino, mercaptopurine, citarabina e L-asparaginasi, chemioterapici;
• azatioprina, per prevenire il rigetto da trapianto;
• retinoidi per malattie della pelle;
• sulfasalazina per artrite reumatoide e colite;
• pirimetamina, antimalarico;
• leucovorin (acido folinico) e preparati vitaminici con acido folico;
• inibitori di pompa protonica per ulcera e reflusso;
• teofillina per l’asma;
• triamterene, diuretico;
• amiodarone, antiaritmico.

L’uso combinato di penicillamina, idrossiclorochina e sali di oro con Methotrexate non è raccomandato per mancanza di dati. Informare inoltre il medico in caso di trasfusione recente con eritrociti concentrati, radioterapia, terapia per la psoriasi con xantotossina e radiazioni UV, o anestesia con ossido di diazoto.

Il metotressato è una molecola ad alto rischio teratogeno e genotossico: le implicazioni su gravidanza, allattamento e fertilità sono quindi molto rilevanti.

Methotrexate non deve essere utilizzato in gravidanza, salvo che il medico lo prescriva per un trattamento oncologico. Il metotressato può causare difetti alla nascita, nuocere al feto o provocare aborto spontaneo ed è associato a malformazioni di cranio, viso, cuore, vasi sanguigni, cervello e arti.

Per le indicazioni non oncologiche, nelle donne in età fertile la possibilità di una gravidanza in corso deve essere esclusa prima dell’inizio del trattamento con test di gravidanza. Durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine, la donna deve evitare una gravidanza usando un metodo contraccettivo efficace.

Il metotressato passa nel latte materno e può causare gravi effetti indesiderati nel bambino. L’allattamento al seno deve essere interrotto prima di iniziare la terapia.

Methotrexate può compromettere la fertilità inducendo oligospermia negli uomini e disfunzioni mestruali nelle donne. Le evidenze disponibili non indicano un aumento del rischio di malformazioni o aborto se il padre assume una dose inferiore a 30 mg/settimana, ma il rischio non può essere completamente escluso.

Gli uomini devono evitare di procreare o donare liquido seminale durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo la fine della terapia. Ai pazienti di sesso maschile trattati con dosi superiori a 30 mg/settimana può essere consigliata la conservazione dello sperma prima dell’inizio della terapia.

⚠️ Avvertenza critica sul dosaggio: nel trattamento dell’artrite reumatoide, dell’artrite giovanile poliarticolare, dell’artrite psoriasica e della psoriasi, Methotrexate deve essere assunto una sola volta alla settimana. L’assunzione giornaliera erronea può essere fatale.

Il medicinale deve essere prescritto sotto la supervisione di medici esperti; le somministrazioni iniettive iniziali devono avvenire in ospedale o in clinica. Le vie di somministrazione includono quella orale, intramuscolare, endovenosa, intratumorale, intra-arteriosa e intratecale.

Le dosi raccomandate nelle formulazioni a basso dosaggio sono:

• neonati: da 1,25 mg a 2,5 mg;
• bambini: da 2,5 mg a 5 mg;
• adulti: da 5 mg a 10 mg.

Le dosi vengono somministrate da 3 a 6 volte alla settimana. La frequenza è stabilita dal medico in base alla gravità della malattia.

Somministrazione una volta a settimana per via orale o intramuscolare:

• via orale: dose iniziale 7,5 mg/settimana, dose massima 20 mg/settimana;
• via intramuscolare: 5-15 mg/settimana, dose massima 20 mg/settimana.

Dopo la risposta terapeutica, la dose può essere ridotta gradualmente fino alla più bassa efficace.

Dose iniziale raccomandata: 10 mg per m² di superficie corporea, una volta a settimana, per via orale o intramuscolare. Il medico stabilisce la dose totale e la via di somministrazione più adatta.

Somministrazione una volta a settimana per via orale, intramuscolare o endovenosa:

• dose iniziale: da 10 mg a 25 mg/settimana;
• dose massima: 30 mg/settimana.

Quando vengono somministrate alte dosi di Methotrexate (formulazioni da 50 mg, 500 mg, 1 g, 5 g) per infusione endovenosa, viene contemporaneamente somministrato calcio folinato (leucovorin) come terapia di rescue per alleviare gli effetti tossici del metotressato. Il protocollo prevede idratazione endovenosa, alcalinizzazione delle urine con bicarbonato di sodio e monitoraggio stretto dei livelli serici di metotressato fino a scendere sotto le 0,05 micromoli.

Un sovradosaggio di Methotrexate è un’emergenza medica. I sintomi principali includono leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, mielodepressione, stomatite, nausea, ulcera peptica, sanguinamento gastrointestinale, sepsi e insufficienza renale; nei casi gravi può essere letale. Se il sovradosaggio è intratecale, compaiono mal di testa, nausea, vomito, convulsioni, encefalopatia acuta tossica, erniazione cerebellare e aumento della pressione endocranica.

In caso di sospetto sovradosaggio è necessario rivolgersi immediatamente al pronto soccorso o al medico. In caso di dimenticanza di una dose, non assumere una dose doppia; consultare il medico. Non interrompere il trattamento senza aver consultato il medico.

Come tutti i medicinali, Methotrexate può causare effetti indesiderati, sebbene non tutti i pazienti li manifestino. Interrompere il trattamento e informare immediatamente il medico in caso di:

• infezioni diffuse a tutto l’organismo (sepsi);
• riattivazione di epatite B preesistente o peggioramento di epatite C preesistente;
• linfoma, tumore del sangue;
• gravi reazioni allergiche anafilattoidi;
• paralisi laterale (emiparesi), paresi o paraplegia;
• malattie del cervello come encefalopatia, leucoencefalopatia, aracnoidite;
• cecità o perdita della vista temporanee, gravi alterazioni visive;
• polmonite interstiziale;
• sangue nella saliva o dopo colpi di tosse;
• ulcere e sanguinamento dello stomaco e dell’intestino, perforazione intestinale;
• peritonite non infettiva;
• epatite acuta;
• reazioni cutanee gravi come sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, ulcerazione cutanea;
• fratture ossee, osteonecrosi;
• malformazioni o morte del feto, aborto.

Comuni (fino a 1 persona su 10): parestesia (intorpidimento e formicolio).

Non comuni (fino a 1 persona su 100): insufficienza midollare, anemia, trombocitopenia, cefalea, convulsioni, versamento pleurico, pancreatite, diminuzione dell’appetito, vomito, diarrea, stomatite, aumento degli enzimi epatici, alopecia, insufficienza e danni renali (nefropatia).

Rari (fino a 1 persona su 1.000): diabete, alterazioni dell’umore, afasia, disturbi transitori della funzione intellettiva, disartria, sonnolenza, offuscamento visivo, ipotensione, trombosi, fibrosi polmonare, faringite, melena, enterite, gengivite, cirrosi, epatotossicità, eritema multiforme, rash, fotosensibilità, orticaria, prurito, acne, ecchimosi, alterazioni pigmentazione, mialgia, artralgia, osteoporosi, disuria, disfunzioni mestruali.

Molto rari (fino a 1 persona su 10.000): sindrome da lisi tumorale, anemia aplastica, riduzione gamma-globuline, disturbi dei nervi cranici, infiammazione oculare, disturbi linfoproliferativi, pericardite, vasculite, ematemesi, riduzione dell’albumina, foruncoli, telangectasia, ematuria, cistite, azotemia, alterazioni di ovogenesi/spermatogenesi, oligospermia, infertilità, impotenza, perdita della libido, morte improvvisa.

Infezioni da vari microrganismi (batteri, virus, funghi), agranulocitosi, pancitopenia, neutropenia, linfadenopatia, eosinofilia, anemia megaloblastica, aumento pressione liquido cerebrospinale, meningite, danno osseo mandibolare, stupor, atassia, demenza, vertigini, alveolite, pneumopatia interstiziale cronica, dispnea, dolore al torace, ipossia, sanguinamento polmonare, glossite, insufficienza epatica, dermatite, petecchie, proteinuria, disfunzione urogenitale, febbre, brividi, malessere, spossatezza, reazione e necrosi nella sede di iniezione, gonfiore, arrossamento ed esfoliazione cutanea.

In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi effetti indesiderati, contattare immediatamente il medico. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati anche tramite il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Conservare il medicinale fuori dalla vista e dalla portata dei bambini. Non utilizzare dopo la data di scadenza riportata sulla scatola, sul blister, sul flacone o sulla siringa preriempita dopo la dicitura “Scadenza”. La data indica l’ultimo giorno del mese indicato.

• Compresse e polveri per soluzione iniettabile (5 mg, 50 mg, 500 mg, 1 g): non conservare a temperatura superiore ai 25°C; conservare nella confezione originale per proteggere dalla luce e dall’umidità.
• Siringhe preriempite (7,5 mg/ml, 10 mg/1,33 ml, 15 mg/2 ml, 20 mg/2,66 ml): non conservare a temperatura superiore ai 25°C nella confezione originale per proteggere dalla luce. Non congelare.
• Soluzione iniettabile in flacone (50 mg/2 ml, 500 mg/20 ml, 1 g/10 ml, 5 g/50 ml): conservare a temperatura compresa tra 15°C e 22°C nella confezione originale per proteggere dalla luce.

Le polveri ricostituite e le soluzioni aperte devono essere utilizzate immediatamente; l’eventuale soluzione non utilizzata va eliminata. Non gettare i medicinali nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici: chiedere al farmacista come smaltire correttamente i medicinali inutilizzati per contribuire alla protezione dell’ambiente.

Nel trattamento di artrite reumatoide, artrite giovanile poliarticolare, artrite psoriasica e psoriasi, Methotrexate deve essere assunto una sola volta alla settimana. L’assunzione giornaliera erronea è estremamente pericolosa e può essere fatale, soprattutto nei pazienti anziani. In ambito oncologico (leucemia, coriocarcinoma) la frequenza è invece di 3-6 volte a settimana, sempre secondo prescrizione medica.

No. Methotrexate è teratogeno e può causare gravi malformazioni fetali o aborto spontaneo. Le donne devono evitare una gravidanza durante l’intero trattamento e per almeno 6 mesi dopo la fine della terapia usando un metodo contraccettivo efficace. Gli uomini devono evitare di procreare durante il trattamento e per almeno 3 mesi dopo. Per dosi superiori a 30 mg/settimana è consigliabile valutare la conservazione dello sperma.

Il metotressato può causare gravi tossicità ematologiche, epatiche e renali anche a basse dosi. Gli esami del sangue periodici servono a monitorare emocromo, funzionalità epatica e renale, livelli sierici di metotressato e presenza di epatite, così da individuare tempestivamente eventuali effetti tossici e aggiustare la terapia prima che si manifestino danni gravi.

Le formulazioni a basso dosaggio (2,5 mg compresse, 5-20 mg iniettabili) sono utilizzate sia in oncologia che per patologie reumatologiche e dermatologiche (artrite reumatoide, psoriasi). Le formulazioni ad alto dosaggio (50 mg, 500 mg, 1 g, 5 g) sono destinate esclusivamente alla chemioterapia oncologica ospedaliera e vengono sempre associate a rescue con calcio folinato per ridurre la tossicità.

No. Il consumo di alcol è formalmente controindicato in soggetti dediti all’alcool, che rappresenta una controindicazione assoluta. Anche in altri pazienti l’alcol va evitato o fortemente limitato, poiché aumenta il rischio di epatotossicità grave. Il medico può dare indicazioni personalizzate in base al profilo di rischio individuale.

La leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML) è una rara ma grave infezione cerebrale che può manifestarsi nei pazienti in trattamento con metotressato. Sintomi sentinella sono debolezza muscolare, disturbi visivi, alterazioni di pensiero, memoria, orientamento e personalità. Alla comparsa di questi segni è necessario rivolgersi immediatamente al medico per una valutazione neurologica urgente.

Il regime di rimborsabilità varia in base alla formulazione: le compresse da 2,5 mg e le siringhe preriempite per uso reumatologico sono generalmente in Classe A con ricetta medica da rinnovare di volta in volta (RNR). Le formulazioni ad alto dosaggio (50 mg/2 ml, 500 mg, 1 g, 5 g) sono classificate in Classe H, utilizzabili esclusivamente in ambiente ospedaliero, con vendita al pubblico vietata.