Tacrolimus EG è un medicinale immunosoppressore a base del principio attivo tacrolimus monoidrato, appartenente al gruppo degli inibitori della calcineurina (codice ATC L04AD02). Commercializzato in Italia da EG SpA (Gruppo STADA Arzneimittel AG), è una formulazione orale a rilascio prolungato in monosomministrazione giornaliera, indicata per la profilassi del rigetto del trapianto in pazienti adulti riceventi trapianto allogenico di rene o di fegato e per il trattamento del rigetto allogenico resistente ad altri immunosoppressori. È classificato come farmaco di classe A, soggetto a ricetta medica da rinnovare di volta in volta (RNR). Le informazioni di seguito riportate sono tratte dal foglietto illustrativo ufficiale AIFA, per tutte le formulazioni disponibili in Italia.

 

Tacrolimus EG è un medicinale appartenente alla classe degli immunosoppressori, e nello specifico agli inibitori della calcineurina. Il principio attivo, il tacrolimus monoidrato, agisce riducendo l’attività del sistema immunitario per prevenire il rigetto degli organi trapiantati. Si tratta di un farmaco essenziale nella terapia post-trapianto, utilizzato in associazione con altri immunosoppressori durante la fase iniziale e successivamente come terapia di mantenimento.

Tacrolimus EG è una formulazione orale a rilascio prolungato in monosomministrazione giornaliera. Le indicazioni terapeutiche autorizzate sono:

• profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti adulti riceventi trapianto allogenico di rene o fegato;
• trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressori nei pazienti adulti.

La terapia con Tacrolimus EG richiede un attento monitoraggio da parte di personale qualificato. La prescrizione e le modifiche del regime immunosoppressivo devono essere effettuate esclusivamente da medici con esperienza nella gestione del paziente trapiantato. Sono stati segnalati errori terapeutici dovuti allo scambio involontario tra formulazioni a rilascio immediato e a rilascio prolungato di tacrolimus: tali scambi sono pericolosi e possono portare a rigetto dell’organo o a un aumento delle reazioni avverse.

Tacrolimus EG è disponibile in Italia in quattro dosaggi diversi di capsule rigide a rilascio prolungato, tutti commercializzati dalla ditta EG SpA (Gruppo STADA):

• Tacrolimus EG 0,5 mg capsule rigide a rilascio prolungato — confezione da 30 capsule (AIC n. 050193010);
• Tacrolimus EG 1 mg capsule rigide a rilascio prolungato — confezione da 60 capsule (AIC n. 050193097);
• Tacrolimus EG 3 mg capsule rigide a rilascio prolungato — confezione da 30 capsule (AIC n. 050193150);
• Tacrolimus EG 5 mg capsule rigide a rilascio prolungato — confezione da 30 capsule (AIC n. 050193212).

Ogni capsula rigida a rilascio prolungato di Tacrolimus EG contiene il principio attivo tacrolimus (come monoidrato) nella quantità indicata dal dosaggio. Tra gli eccipienti presenti figurano: ipromellosa, etilcellulosa, lattosio monoidrato, magnesio stearato. L’involucro della capsula è composto da gelatina, biossido di titanio (E171), ossido di ferro giallo (E172) e ossido di ferro rosso (E172). La formulazione da 5 mg contiene anche ossido di ferro nero (E172). I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Tacrolimus EG non deve essere assunto nei seguenti casi:

• ipersensibilità al principio attivo tacrolimus;
• ipersensibilità ad altri macrolidi (come eritromicina, claritromicina, josamicina);
• ipersensibilità a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

L’impiego di Tacrolimus EG non è raccomandato nei pazienti con meno di 18 anni a causa della limitata disponibilità di dati di sicurezza ed efficacia. Per il trapianto allogenico di cuore non sono ancora disponibili dati clinici sulla formulazione a rilascio prolungato. Durante il periodo iniziale post-trapianto è richiesto il monitoraggio di routine di numerosi parametri:

• pressione arteriosa, ECG, controllo neurologico ed oculistico;
• glicemia a digiuno, per il rischio di sviluppare diabete di nuova insorgenza;
• elettroliti, in particolare potassio, per il rischio di iperkaliemia;
• test di funzionalità epatica e renale;
• parametri ematologici e della coagulazione;
• determinazione delle proteine plasmatiche.

Sono stati riportati casi di aplasia pura della serie rossa (PRCA), spesso associata a infezione da parvovirus B19 o a terapie concomitanti. Particolare cautela è richiesta nei pazienti con prolungamento del tratto QT, congenito o indotto da altri farmaci. Il colesterolo alto, l’ipertensione arteriosa e l’anemia rappresentano possibili effetti del trattamento e necessitano di monitoraggio continuo.

Il trattamento con Tacrolimus EG può essere preso in considerazione nelle donne in gravidanza solo quando non esista un’alternativa più sicura e quando i benefici giustifichino il rischio potenziale per il feto. Esiste un rischio di iperkaliemia neonatale (incidenza circa 7,2%) che tende a normalizzarsi spontaneamente. In caso di esposizione in utero è raccomandato il monitoraggio del neonato. Il tacrolimus viene escreto nel latte materno: in via precauzionale il farmaco non è raccomandato durante l’allattamento.

Le dosi iniziali raccomandate di Tacrolimus EG devono essere considerate solo come linee guida generali. Il dosaggio deve essere stabilito principalmente in base alle valutazioni cliniche di rigetto e alla tollerabilità individuale del paziente, con l’ausilio del monitoraggio dei livelli ematici. Tacrolimus EG si somministra una sola volta al giorno, al mattino, a stomaco vuoto (almeno 1 ora prima oppure 2-3 ore dopo i pasti) per garantire l’assorbimento ottimale.

La terapia orale con Tacrolimus EG nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di rene deve essere iniziata con una dose pari a 0,20-0,30 mg/kg/die, somministrata in monodose giornaliera al mattino. La somministrazione deve cominciare entro 24 ore dal completamento dell’intervento chirurgico.

La terapia orale con Tacrolimus EG nei pazienti sottoposti a trapianto allogenico di fegato deve essere iniziata con una dose pari a 0,10-0,20 mg/kg/die, somministrata in monodose giornaliera al mattino. La somministrazione deve cominciare circa 12-18 ore dopo il completamento dell’intervento chirurgico.

Le capsule rigide a rilascio prolungato di Tacrolimus EG devono essere ingerite intere con un liquido (preferibilmente acqua), immediatamente dopo la rimozione dal blister. È importante non ingerire l’essiccante presente nella confezione. Una dose mattutina dimenticata può essere assunta entro 14 ore dall’orario previsto: oltre questo limite, la dose va saltata e si proseguirà normalmente il giorno successivo. Non assumere mai una dose doppia per compensare quella dimenticata. Durante il trattamento è necessario evitare il consumo di pompelmo e succo di pompelmo, che aumentano i livelli ematici di tacrolimus.

Le dosi di Tacrolimus EG vengono generalmente ridotte nel periodo post-trapianto. È possibile in alcuni casi sospendere le terapie immunosoppressive concomitanti fino alla monoterapia. I miglioramenti clinici del paziente possono modificare la farmacocinetica del tacrolimus rendendo necessari ulteriori aggiustamenti. Per gestire eventuali episodi di rigetto sono stati utilizzati: l’aumento del dosaggio, l’associazione con corticosteroidi e l’introduzione di brevi cicli di anticorpi monoclonali o policlonali. Sono richiesti aggiustamenti posologici nei pazienti con compromissione epatica grave; nessun aggiustamento è generalmente necessario nei pazienti con compromissione renale.

Il tacrolimus disponibile a livello sistemico viene metabolizzato principalmente dal sistema enzimatico CYP3A4 epatico ed esiste anche un metabolismo gastrointestinale da parte del CYP3A4 nella parete intestinale. L’uso concomitante di medicinali o rimedi erboristici noti per inibire o indurre il CYP3A4 può influenzare significativamente il metabolismo del tacrolimus, aumentando o riducendo i livelli ematici.

L’uso concomitante con potenti inibitori del CYP3A4 è fortemente sconsigliato perché può determinare un aumento dei livelli ematici di tacrolimus con gravi reazioni avverse, tra cui nefrotossicità, neurotossicità e prolungamento del tratto QT. I principali inibitori potenti del CYP3A4 includono:

• antifungini azolici: ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo;
• antibiotici macrolidi: claritromicina, telitromicina, josamicina;
• inibitori delle proteasi: ritonavir, cobicistat;
• altri: nefazodone, succo di pompelmo.

Anche gli induttori del CYP3A4 devono essere usati con cautela perché possono ridurre i livelli ematici di tacrolimus, con rischio di rigetto dell’organo trapiantato. Tra questi: rifampicina, rifabutina, fenobarbitale, fenitoina, carbamazepina, isoniazide e l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum). Il loro uso concomitante richiede uno stretto monitoraggio dei livelli ematici di tacrolimus e aggiustamenti posologici frequenti.

Tacrolimus EG può interagire con numerosi altri medicinali e sostanze: i farmaci nefrotossici e neurotossici (aminoglicosidi, inibitori della girasi, vancomicina, sulfametossazolo+trimetoprim, FANS, ganciclovir, aciclovir, amfotericina B) possono potenziare gli effetti dannosi del tacrolimus. È sconsigliato l’uso concomitante con diuretici risparmiatori di potassio per il rischio di iperkaliemia. La vitamina A e altri integratori devono essere assunti solo previo parere medico. I vaccini possono essere meno efficaci durante il trattamento, e i vaccini vivi attenuati devono essere evitati.

Come tutti i medicinali, anche Tacrolimus EG può causare effetti indesiderati, sebbene non tutte le persone li manifestino. Gli immunosoppressori, riducendo le difese immunitarie, espongono il paziente a un rischio aumentato di infezioni (cutanee, orali, gastriche, intestinali, polmonari, urinarie) e a un possibile aumento del rischio di sviluppare alcuni tumori, in particolare cutanei e linfoproliferativi.

Possono interessare più di 1 paziente su 10:

• tremori, mal di testa, insonnia;
• aumento della glicemia, diabete mellito;
• iperkaliemia, ipomagnesiemia (carenza di magnesio), ipofosfatemia;
• ipertensione, alterazioni della funzionalità renale;
• disturbi gastrointestinali: diarrea, nausea, dolore addominale.

Possono interessare fino a 1 paziente su 10:

• infezioni di varia natura (virali, batteriche, fungine);
• anemia, leucopenia, trombocitopenia;
• disturbi neurologici: parestesie, neuropatie periferiche, capogiri, convulsioni;
• disturbi cardiovascolari: tachicardia, alterazioni dell’ECG;
• disturbi cutanei: prurito, eruzioni cutanee, alopecia, acne;
• vomito, stipsi, dispepsia;
• alterazioni della funzionalità epatica, ittero, colestasi;
• crampi muscolari, dolore alle estremità (sindrome dolorosa indotta da inibitori della calcineurina, CIPS);
• astenia, edema periferico, iperidrosi.

Tra gli effetti meno frequenti ma potenzialmente gravi figurano: pancitopenia, agranulocitosi, anemia emolitica, sindrome emolitico-uremica, aplasia pura della serie rossa (PRCA), porpora trombocitopenica trombotica, encefalopatia, sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES), insufficienza cardiaca, aritmie ventricolari, prolungamento del QT, microangiopatia trombotica, insufficienza renale acuta, pancreatite acuta, ulcera peptica, perforazione gastrointestinale, insufficienza epatica acuta, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica.

In caso di comparsa di uno qualsiasi di questi effetti indesiderati, contattare immediatamente il medico. Gli effetti indesiderati possono essere segnalati anche tramite il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Tacrolimus EG deve essere conservato secondo le seguenti indicazioni per garantire la stabilità e l’efficacia del medicinale:

• conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità;
• non conservare a temperatura superiore a 25°C;
• utilizzare le capsule entro 1 anno dall’apertura dell’involucro di alluminio;
• le capsule rigide devono essere assunte immediatamente dopo la rimozione dal blister;
• tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini;
• non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza riportata sulla confezione;
• non gettare farmaci nell’acqua di scarico o nei rifiuti domestici, ma consegnarli al farmacista per uno smaltimento sicuro.

Tacrolimus EG è un farmaco immunosoppressore utilizzato per la profilassi del rigetto del trapianto nei pazienti adulti che hanno ricevuto un trapianto allogenico di rene o di fegato. È inoltre indicato per il trattamento del rigetto allogenico resistente al trattamento con altri medicinali immunosoppressori in pazienti adulti.

Tacrolimus EG è una formulazione a rilascio prolungato che si assume una sola volta al giorno, al mattino, a stomaco vuoto (almeno 1 ora prima oppure 2-3 ore dopo i pasti). Le capsule devono essere ingerite intere con un liquido, preferibilmente acqua, immediatamente dopo la rimozione dal blister.

No, è assolutamente sconsigliato. Il pompelmo e il succo di pompelmo inibiscono l’enzima CYP3A4 responsabile del metabolismo del tacrolimus, causando un significativo aumento dei livelli ematici del farmaco e un rischio elevato di reazioni avverse gravi come nefrotossicità e neurotossicità.

No, l’impiego di Tacrolimus EG non è raccomandato nei pazienti con meno di 18 anni a causa della limitata disponibilità di dati di sicurezza ed efficacia in questa fascia d’età. Per i pazienti pediatrici sono disponibili altre formulazioni di tacrolimus, da utilizzare solo sotto stretta supervisione di uno specialista.

Se ci si ricorda entro 14 ore dall’orario previsto, la dose dimenticata deve essere assunta il prima possibile lo stesso giorno. Se sono trascorse più di 14 ore, è preferibile saltare la dose dimenticata e assumere la dose successiva al solito orario il giorno seguente. Non si deve mai assumere una dose doppia per compensare quella dimenticata.

Lo scambio involontario tra diverse formulazioni di tacrolimus (rilascio immediato e rilascio prolungato) è pericoloso e può portare a rigetto dell’organo o a reazioni avverse gravi. I pazienti devono essere mantenuti sulla stessa formulazione, e qualsiasi cambio deve avvenire solo sotto stretta supervisione di uno specialista in trapianti, con monitoraggio dei livelli ematici e aggiustamenti posologici.

Sì, Tacrolimus EG è classificato come farmaco di classe A, quindi è rimborsabile dal Servizio Sanitario Nazionale. Viene dispensato con ricetta medica da rinnovare di volta in volta (RNR) e prevede continuità terapeutica ospedale-territorio. La prescrizione è di norma vincolata a un piano terapeutico redatto da specialisti in trapianti.